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编辑荐读：为破解机械主动脉瓣置换（AVR）患者高出血风险难题，作者利用SWEDEHEART队列比较On-X瓣膜不同抗凝强度下主要出血（Major bleeding）与血栓栓塞（Thromboembolic events）发生率，结果提示低INR策略或具可行性，为正在进行的LIMIT试验提供关键循证铺垫。
心脏外科领域一直面临“抗凝双惧”——强度高了怕出血，低了又怕瓣膜血栓形成。机械主动脉瓣置换（mechanical aortic valve replacement, AVR）患者需终身口服华法林，传统目标国际标准化比值（international normalized ratio, INR）为2.5–3.5，但老年、低社会经济地位及既往出血史人群发生Major bleeding的风险显著升高，严重影响远期生存。On-X机械瓣曾以“碳涂层+流体动力学优化”为卖点，提出可把目标INR降至1.5–2.0，然而真实世界大样本证据匮乏，临床医生对“降阶”抗凝仍心存顾虑。正是在这一背景下，Ruixin Lu等利用瑞典全国注册系统SWEDEHEART开展回顾性分析，评估On-X瓣膜在不同INR策略下的安全性与有效性，为即将揭晓的LIMIT随机对照试验提供关键线索。
作者团队从2008–2018年接受首次单纯机械AVR的成人中筛选出On-X瓣膜使用者，以ICD-10编码与手术数据库交叉验证，最终纳入1 308例患者。主要终点为Major bleeding（需住院或输血或重要部位出血）与Thromboembolic events（缺血性卒中、外周动脉栓塞或瓣膜血栓）；次要终点包括全因死亡、心源性死亡及复合不良事件。通过Cox比例风险模型校正年龄、性别、合并症及socioeconomic status，并以INR监测频数作为时间依赖性协变量，评估不同INR暴露水平与结局的关联。
研究采用四项关键技术：①瑞典国家Quality Registry SWEDEHEART与Total Population Register联动，实现99.9%随访；②以ThromboTEST算法计算个体Time in Therapeutic Range（TTR），量化抗凝质量；③采用Fine-Gray竞争风险模型，将死亡作为 competing event，避免高估血栓风险；④通过Multiple Imputation处理缺失INR值，保证统计效能。
主要结果分三部分呈现：
基线特征与INR分布
中位年龄58岁，男性占63%，中位随访4.3年。实际INR均值为2.2，仅18%患者平均INR≥2.5，提示临床已存在“温和降阶”现象。
出血与血栓事件发生率
整体Major bleeding发生率为2.1/100人年，Thromboembolic events为0.9/100人年。将患者按平均INR分为<2.0、2.0–2.4、≥2.5三组，Major bleeding风险比（HR）依次为1.0（参照）、1.34（95%CI 0.82–2.18）、2.14（1.28–3.58），呈显著剂量依赖；而Thromboembolic events三组差异无统计学意义（P=0.19），提示降低INR并未显著增加血栓。
亚组与敏感性分析
在≥70岁、既往出血史及低socioeconomic status亚组中，高INR仍与Major bleeding显著相关；而将 rivaroxaban 作为时间依赖性暴露的敏感性分析未发现血栓信号增加。TTR每提高10%，Major bleeding降低7%，进一步强调规范监测的重要性。
结论与讨论部分指出：在真实世界条件下，On-X机械主动脉瓣患者维持平均INR 1.5–2.0与2.5–3.5相比，可显著减少Major bleeding而不增加Thromboembolic events，这一发现与On-X瓣膜前期小型研究一致，也为正在进行的LIMIT试验（NCT03636295）提供了可行性证据。作者同时提醒，本研究为回顾性设计，缺乏随机化及完整INR轨迹，因果推断有限；未来需通过随机对照试验验证低INR策略的普适性，并继续探索直接口服抗凝药（direct oral anticoagulants, DOACs）在机械瓣中的角色，如韩国RENOVATE试验（NCT4258488）正比较rivaroxaban与warfarin的优劣。总之，该研究为机械AVR术后个体化抗凝提供了迄今为止最大规模的真实世界证据，提示“低目标INR”有望成为减少出血并发症、改善患者生活质量的新标准，对推动国际指南更新具有积极意义。
