《Canadian Journal of Cardiology》：Outcome monitoring and intermediate endpoints for gene therapy
编辑推荐：
基因治疗临床试验设计需综合考虑疗效、安全性与统计学方法，重点在于小样本下的终点选择与验证。摘要分隔符：
Deni Kukavica | Alessandro Trancuccio | Gabriel Brooks | Silvia G. Priori
意大利帕维亚Maugeri临床科学研究所分子心脏病学部门
摘要
基因疗法是一种旨在修改或操控基因表达、或改变活细胞生物特性的技术，以用于治疗目的。基因疗法临床试验的设计，特别是结果监测和终点指标的设定，在临床、科学和监管方面具有极其重要的意义，同时对医疗系统和社会整体具有实际、伦理和财务方面的影响。由于基因疗法可能具有不可逆性，因此必须明确并可靠地衡量药物对疾病病理生理的主要作用以及治疗的临床意义。鉴于基因疗法试验通常针对罕见疾病且资源需求较高，样本量有限，这带来了一系列独特的挑战，因此在选择适当且可行的终点指标时需要格外谨慎，这些指标应通过多学科讨论来确定，并考虑最适合数据分析的统计方法。在本综述中，我们讨论了基因疗法试验中合理且稳健的结果监测框架，并回顾了目前常用的基因疗法试验终点指标。
章节摘录
引言
基因疗法是一种旨在修改或操控基因表达、或改变活细胞生物特性的技术，其用途在于治疗。根据美国食品药品监督管理局（FDA）的定义。尽管现有的药物和外科治疗方法有所改进，全球医疗服务的可及性不断提高，人均预期寿命也在延长，但仍然迫切需要开发更有效的新疗法来应对一系列严重疾病。
定义
疗效终点指标用于评估治疗干预的有效性，而安全性终点指标用于评估治疗的安全性。主要终点指标对于获得监管批准至关重要，次要终点指标则可用于支持主要终点指标或展示额外的治疗效果。在终点指标体系中，这些指标的层级有所不同。
终点指标选择的监管考量
在撰写本文时，我们主要参考了FDA的相关文件，因为这些文件提供了更为详细的基因疗法指导。值得注意的是，FDA与欧洲药品管理局在基因疗法开发的科学和监管原则方面基本一致，尽管在结构和程序重点上存在一些差异。
终点指标的选择对研究的可靠性和
统计方法和终点指标
基因疗法试验由于样本量有限而存在固有的局限性，因此应尽早开展涉及研究人员、统计学家和监管机构的多学科讨论，以明确适当且可行的终点指标以及最适合数据分析的统计方法。如前所述，样本量小的主要问题是研究的统计功效不足。
疗效终点指标的分类
在接下来的部分中，我们对心血管基因疗法试验中使用的主要临床疗效终点指标进行了系统分类。我们区分了死亡结局、患者症状和功能能力的测量指标、住院和门诊干预措施，以及基于生物标志物或替代指标的测量方法（见中心插图）。表1总结了基因疗法试验的主要和次要终点指标。
心血管基因疗法中的安全性终点指标
众所周知，基因疗法的历史因Jesse Gelsinger的案例而留下深刻印记。FDA对这名患有轻度鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症的18岁患者过早死亡的调查发现，相关行为规范被违反，包括未能及时报告不良事件。Gelsinger案例导致所有基因疗法试验暂时中止，这对该领域是一个重大挫折，至今仍是一个警示。
结论与未来展望
在过去十年中，基因疗法领域取得了巨大进展。心血管基因疗法领域见证了新型载体、递送系统和分子靶点的快速发展。在这种不断变化的环境中，在开展临床试验之前，需要仔细考虑试验设计因素，如目标患者群体的选择、随访期限的确定，以及适当终点指标和数据分析统计方法的选择。
43.; 44.; 69.
