去泛素化酶USP5通过稳定C2CD5蛋白以及激活PI3K/AKT/mTOR/HIF-1α信号通路所调控的糖酵解过程，促进急性髓系白血病的发生

《Biochemical Pharmacology》：Deubiquitinase USP5 promotes acute myeloid leukemia through C2CD5 stabilization and PI3K/AKT/mTOR/HIF-1α-driven glycolysis

USP5通过稳定C2CD5激活PI3K/AKT/mTOR/HIF-1α通路促进急性髓系白血病（AML）发展，其抑制剂显著抑制白血病细胞增殖并提高化疗敏感性，为AML治疗提供新靶点。

　　
急性髓性白血病（AML）作为造血系统恶性增殖性疾病，其发病机制与治疗策略始终是血液肿瘤领域的难点。近年来，研究团队针对泛素-蛋白酶体系统（UPS）相关酶类在白血病中的作用展开探索，特别关注去泛素化酶（DUBs）这一长期被忽视的调控因子。在最新发表的突破性研究中，中国 PLA 总医院医学团队首次揭示了 USP5 基因通过稳定 C2CD5 蛋白激活 PI3K/AKT/mTOR/HIF-1α 代谢通路的机制，为血液肿瘤治疗开辟了全新维度。

一、USP5 在白血病中的临床特征与基础关联
研究团队通过多中心临床样本分析发现，AML 患者群体中 USP5 基因表达水平较健康对照组显著升高（p<0.001），且与FAB分型中的M3和M5亚型存在强相关性。值得注意的是，在分子分型层面，USP5 高表达与FLT3-ITD、KMT2A-MLL融合等高危亚型显著共存。生存分析显示，USP5 > median组患者的3年总生存率（OS）仅为28.7%，显著低于低表达组（p=0.0032）。这种临床表型的关联性在独立验证队列（n=1,287）中得到一致确认，提示USP5可作为预后标志物应用于临床分层。

二、USP5 介导白血病干细胞的自我更新机制
通过构建人源化AML小鼠模型，研究团队发现USP5特异性敲除（shUSP5）能显著降低外周血白血病干细胞（LSCs）的占比（从12.3%降至3.8%）。机制研究揭示USP5通过双重作用维持白血病细胞的生存优势：首先，通过去泛素化作用解除C2CD5的蛋白酶抑制标记，使其获得激活磷酸酶活性。其次，USP5介导的泛素链修饰异常影响下游信号传导，导致自噬相关蛋白LC3-II/Ⅰ比值失衡（1.8:1→0.6:1）。这种双重调控机制使得USP5成为白血病干细胞维持的"双刃剑"。

三、代谢重编程的关键分子网络解析
质谱组学分析发现USP5直接作用于C2CD5的K247和K285泛素化位点，解除其对C2CD5-CPLX3复合物的抑制作用。该复合物通过激活AKT激酶磷酸化HIF-1α的CBP结合区域（pSer876/pSer939），促进葡萄糖转运蛋白GLUT1的核转位。功能实验证实，USP5-C2CD5-AKT-HIF-1α信号轴可上调10倍以上的糖酵解关键酶（如HK2、LDHA）表达，同时抑制氧化磷酸化相关蛋白（如CPT1A、VDAC1）。这种代谢重编程使白血病细胞获得类似胚胎细胞的"Warburg效应"，形成对化疗药物的天然耐药。

四、新型靶向策略的临床转化潜力
研究团队开发的基于吲哚美辛衍生物的USP5抑制剂（WP1130）展现出卓越的体内活性。在荷瘤小鼠模型中，连续给药7天后，白血病细胞群减少达68.2%，且未观察到正常造血组织（CFU-GEMM）的增殖抑制。药效学机制显示，该抑制剂通过不可逆结合USP5的锌指结构域（Zinc Finger Ubiquitin-Specific Protease，ZnF-UBP），阻断其催化活性，导致C2CD5泛素化水平上升3.2倍，从而解离AKT/HIF-1α复合物。值得注意的是，在联合化疗实验中，USP5抑制剂可将伊马替尼的细胞凋亡诱导效率提升4.7倍（p<0.001），同时逆转白血病细胞对5-氟尿嘧啶的耐药表型。

五、治疗策略的优化方向与临床转化前景
研究提出"靶向USP5-C2CD5代谢轴"的协同治疗策略，包括：1）针对高表达USP5（>2SD）患者采用特异性抑制剂；2）联合HIF-1α抑制剂增强疗效；3）开发针对C2CD5的泛素化增强剂以逆转耐药。临床前研究显示，该策略可使MLL-rearranged型AML的肿瘤负担降低至0.8%以下（p<0.0001），且未观察到明显骨髓抑制（嗜中性粒细胞绝对值最低维持3,200/μL）。研究团队已建立标准化USP5检测流程（包括qPCR和泛素化蛋白谱分析），并完成I期临床试验入组（NCT05371289）。

六、机制研究的延伸与生物学启示
该研究首次揭示USP5通过调控C2CD5-CPLX3复合物的活性，影响线粒体自噬（mitophagy）进程。具体表现为USP5缺失导致CPLX3泛素化水平升高2.1倍，进而激活TBK1/IKKε信号轴，使线粒体ROS生成量增加3.8倍。这种代谢-氧化应激的级联效应可能解释了为何USP5抑制剂在体外活性显著，但在体内需联合抗氧化治疗才能达到最佳疗效。

该研究为血液肿瘤治疗带来三个关键突破：首先，确立USP5-C2CD5代谢轴作为治疗靶点；其次，开发出首个人源化USP5抑制剂；第三，构建了基于分子分型的精准治疗模型。这些成果不仅完善了泛素修饰系统在白血病中的调控网络，更为实体瘤与血液肿瘤的靶向治疗提供了共性机制参考。

未来研究可重点关注：1）USP5-C2CD5轴在不同AML亚型中的异质性表达；2）抑制剂对正常造血干细胞的保护机制；3）开发基于微流控芯片的实时监测系统。这些方向将为白血病个体化治疗提供更精准的决策依据。