未确诊情绪症状共病与痴呆风险：多区域多族裔成年人的流行病学及血浆代谢物证据

《Epidemiology and Psychiatric Sciences》：Comorbidity of undiagnosed mood symptoms with dementia risk in multi-regional multi-ethnic adults: evidence from epidemiological findings and plasma metabolites

本研究针对未确诊情绪症状与痴呆风险的关联机制尚不明确的现状，通过整合英国生物银行（UK Biobank）和亚洲队列数据，首次系统探讨了中老年期未确诊躁狂/抑郁症状共病对长期痴呆风险的累积效应。结果发现症状共病者痴呆风险显著升高（sHR=9.46），尤其与阿尔茨海默病（AD）密切相关，且葡萄糖代谢紊乱可解释9.1%的关联机制。该研究为早期识别痴呆高风险人群提供了新型生物行为标志物，对神经精神共病的早期干预具有重要临床意义。

　　

随着全球人口老龄化进程加速，痴呆已成为重大的公共卫生挑战。近年来，精神健康问题在神经退行性疾病发展中的作用日益受到关注。研究表明，28.2%的神经退行性疾病患者伴有精神障碍临床诊断，其中抑郁症最为常见。大量证据表明，情绪障碍（包括抑郁症、躁狂症和双相情感障碍）会增加中老年人罹患痴呆的风险，这种关联既存在于痴呆发病前的短期阶段，也延续于精神障碍首次发作数十年后的长期阶段。更值得关注的是，双相情感障碍导致的痴呆风险甚至高于抑郁症。

然而，精神障碍与痴呆之间存在临床表现的重叠，特别是行为和心理症状的相似性，导致患者往往面临诊断延迟、治疗不当等困境。临床实践中，抑郁症状容易被识别，而躁狂症状常因患者自我报告依从性差而被忽视，这使得双相情感障碍的诊断和治疗更加困难。忽视早期躁狂症状可能导致对抑郁负担的高估，以及对双相情感障碍谱系的误诊和误治。

以往研究多关注单一情绪症状，忽视了症状共病的重要性。事实上，与单一症状相比，情绪症状共病会导致大脑结构和功能更严重的损害，并造成更高水平的躯体疾病共病（如代谢或心血管疾病）。因此，早期识别共病情绪症状有助于在更早阶段对潜在情绪障碍和痴呆进行综合管理。

在这一背景下，浙江大学公共卫生学院等单位的研究团队在《Epidemiology and Psychiatric Sciences》发表了最新研究成果，通过整合英国生物银行（UK Biobank）和亚洲队列数据，首次系统探讨了中老年期未确诊情绪症状共病与长期痴呆风险的关联及潜在机制。

研究团队采用前瞻性队列设计，发现数据集来自英国生物银行（UKB）的142,670名参与者（平均随访11.0年），验证数据集包含三个亚洲研究的1,610名参与者（平均随访4.4年）。通过基线情绪症状评估将参与者分为四组：情绪正常、躁狂症状、抑郁症状、以及抑郁和躁狂症状共病。研究主要结局是痴呆（包括亚型）发生风险，次要结局包括领域特异性认知功能和血浆代谢物水平。研究人员采用竞争风险模型分析症状与痴呆的关联，通过多变量线性回归探讨症状与认知功能及代谢物的关系，并评估代谢物在症状共病与痴呆关联中的中介作用。

未确诊情绪症状与痴呆发病的关联

研究发现，未确诊情绪症状在痴呆患者中相当普遍。在英国队列中，11.4%的痴呆患者伴有基线未确诊情绪症状；在亚洲队列中，这一比例高达31.2%。特别值得注意的是，症状共病者的痴呆累积风险显著高于情绪正常者（sHR=9.46）、单纯躁狂症状者（sHR=6.14）和单纯抑郁症状者（sHR=2.59），且与阿尔茨海默病（AD）的关联尤为密切。

时间轨迹分析显示，从未确诊情绪症状出现到痴呆发病的平均间隔为7.5年，而从情绪障碍确诊到痴呆发病的平均间隔仅为1.7年，这表明未确诊症状阶段为早期干预提供了重要时间窗口。

情绪症状与认知功能的关联

症状共病与整体认知功能受损密切相关。与情绪正常者相比，共病者的整体认知得分显著降低（B=-0.32）。更重要的是，与单纯抑郁症状者相比，共病者在推理能力（B=-0.08）和数字记忆（B=-0.27）领域表现出更严重的损伤。亚洲验证数据集的结果进一步支持了这一渐进式认知损害模式。

代谢组学分析结果

对71,464名参与者的代谢组学分析发现，从未确诊情绪症状到症状共病，代谢紊乱呈现渐进性加重趋势。共病者表现出脂肪酸不饱和度降低和葡萄糖水平升高等特征。中介分析显示，葡萄糖和酯化胆固醇共同解释了症状共病与痴呆关联的9.1%，其中葡萄糖的贡献度占6.8%，提示葡萄糖代谢异常可能是连接情绪症状与痴呆的重要生物学通路。

分层与敏感性分析

分层分析显示，症状共病与痴呆风险的关联在中年和老年群体、男性和女性中均保持一致。敏感性分析证实了结果的稳健性，即使在调整糖尿病、卒中、心脏病、基线认知得分等多种混杂因素后，关联仍然显著。

本研究首次在多区域多族裔人群中系统揭示了未确诊情绪症状共病与长期痴呆风险的密切关联。研究发现不仅证实了症状共病是痴呆的独立危险因素，还揭示了葡萄糖代谢异常可能是连接情绪障碍与神经退行性疾病的重要生物学桥梁。

从临床实践角度，这一发现具有重要启示：一方面，医务人员应提高对情绪症状共病的识别意识，特别是那些表现为抑郁但可能潜在躁狂症状的患者；另一方面，监测葡萄糖代谢指标可能有助于早期发现痴呆高风险个体。从公共卫生角度，将情绪症状共病评估纳入中老年健康筛查，可能为痴呆的一级预防提供新思路。

研究的创新性在于将研究视角从已确诊的情绪障碍前移至未确诊的症状阶段，并首次在多元文化背景下验证了情绪共病与痴呆关联的普适性。然而，该研究也存在一定局限，如不同队列使用的评估工具差异可能影响结果的直接可比性，代谢组学分析的横断面设计难以推断因果关系等。

未来研究可进一步探索神经炎症、下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴功能失调等潜在机制，并通过干预试验验证改善葡萄糖代谢是否能够降低情绪共病者的痴呆风险。总之，这项研究为理解神经精神共病的病理生理机制提供了新视角，为早期识别和干预痴呆高风险人群提供了重要科学依据。