德国ICU中耐万古霉素肠球菌与抗生素使用的15年生态学分析：揭示粪肠球菌与屎肠球菌的差异趋势

《JAC-Antimicrobial Resistance》：VRE and antibiotic use in German ICUs—an ecological analysis of 15?years of surveillance data

本刊推荐：为解决德国ICU中耐万古霉素肠球菌(VRE)流行率持续上升的公共卫生威胁，研究人员开展了为期15年(2006-2020)的回顾性生态队列研究。通过分析SARI系统79个ICU的42701株肠球菌数据，发现VRE.faecium的发病密度(ID)和耐药率(RR)显著上升(分别增长13.8倍和12.16倍)，且与碳青霉烯类(增长184.9%)和糖肽类(增长131.7%)抗生素使用呈正相关。研究表明除糖肽类外，碳青霉烯类使用可能通过破坏微生物组间接促进VRE定植，为抗菌药物管理(AMS)提供了重要循证依据。

　　

在重症监护病房(ICU)这个与死神赛跑的医疗前线，抗菌药物是拯救生命的重要武器，但它们的过度使用却像一把双刃剑，催生了日益严重的抗菌药物耐药性(AMR)问题。其中，耐万古霉素肠球菌(VRE)更是被世界卫生组织(WHO)列为需要优先应对的"关键优先级"病原体。特别是在德国，VRE的耐药率从2017年的11%攀升至2022年的17.4%，这种上升趋势引发了临床和公共卫生领域的深切担忧。

尽管人们普遍认为糖肽类抗生素（如万古霉素）的使用是VRE产生的主要驱动力，但临床观察发现，一些主要用于治疗革兰阴性菌感染的广谱抗生素，如碳青霉烯类，也可能与VRE的定植和传播存在关联。这背后的机制是什么？是直接的选择压力，还是通过破坏肠道微生物组间接创造了有利于VRE生长的环境？此外，肠球菌属中主要的致病菌种——粪肠球菌(E. faecalis)和屎肠球菌(E. faecium)——在耐药性发展上是否存在差异？为了解答这些疑问，来自柏林夏里特医学院的Juliane Karras、Frank Schwab和Friederike Maechler教授团队，进行了一项长达15年的大规模流行病学研究，其成果发表在《JAC-Antimicrobial Resistance》上。

研究人员为开展本研究，主要采用了几个关键技术方法：首先，研究设计为回顾性生态学队列研究，数据来源于2006年1月至2020年12月德国ICU抗菌药物使用和耐药性监测(SARI)系统，共纳入79个ICU的数据。其次，关键指标的计算包括病原体的发病密度(ID，每1000患者日的分离株数)和耐药率(RR，每100株病原体中的耐药株数)，以及抗生素使用密度（定义为每日规定剂量(DDD)每100患者日）。最后，统计分析采用了广义线性模型(GLM)和广义估计方程(GEE)来评估时间趋势以及VRE与抗生素消耗量之间的关联，并控制了时间趋势、季节、ICU类型和规模以及医院类型等潜在混杂因素。

研究结果

ICU结构与数据概览

本研究分析了15年间79个参与SARI项目的ICU数据。这些ICU中， interdisciplinary（综合ICU）占44.3%，内科ICU占24.1%，外科ICU占31.6%。大多数ICU（58.2%）拥有≥12张床位，并且大部分（78.5%）位于大学医院、顶级医疗中心或专科医院。这些单位贡献了超过300万患者日的监测数据，为中长期趋势分析提供了坚实的基础。

肠球菌耐药性趋势显著差异

在15年研究期间，共分析了42701株肠球菌，其中粪肠球菌(E. faecium)和屎肠球菌(E. faecalis)各占约一半（21672株 vs. 21029株）。然而，两者的耐药情况截然不同。

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  VRE.faecium急剧上升：在粪肠球菌中，VRE占比高达17.0%（3692株），并且呈现出惊人的增长态势。其发病密度从2006年的0.19/1000患者日显著上升至2020年的2.61/1000患者日，粗率比(CRR)为13.8。经调整后，发病率比(ARR)仍高达15.36。同时，其耐药率从2006年的3.01%飙升至2020年的36.54%，每月线性增长趋势为1.7%。与此相对，万古霉素敏感粪肠球菌(VSE.faecium)的发病密度则有所下降。
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  VRE.faecalis极为罕见：相比之下，屎肠球菌对万古霉素的耐药性非常低，耐药率仅为0.23%，在整个研究期间未观察到显著的时间变化趋势，2020年全年仅发现1株VRE.faecalis。这表明VRE的威胁主要集中在粪肠球菌上。

抗生素使用模式的变迁

对抗生素消耗量的分析揭示了ICU实践的重要变化。尽管某些抗生素（如β-内酰胺酶抑制剂复合制剂、氟喹诺酮类）的使用量下降，但几种广谱抗生素的使用量大幅增加，这与VRE.faecium的上升趋势在时间上相吻合。

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  碳青霉烯类(J01DH)和糖肽类(J01XA)激增：碳青霉烯类的使用密度从2006年的12.0 DDD/100患者日增加到2020年的34.2，增幅达184.9%。糖肽类（主要包括万古霉素和替考拉宁）整体增幅为131.7%，其中万古霉素(J01XA01)增长93.9%，替考拉宁(J01XA02)由于基数小，增幅高达766.6%。
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  其他抗生素变化：耐β-内酰胺酶青霉素(J01CF)的使用也增加了165.2%，而氨基糖苷类(J01G)增长了36.0%，但后者趋势不显著。

抗生素使用与VRE的关联

多变量模型在控制混杂因素后，揭示了特定抗生素类别与VRE.faecium之间的独立关联。

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  对发病密度(ID)的影响：研究发现，当前月的碳青霉烯类使用（IRR=1.009）、糖肽类使用（IRR=1.008）和咪唑衍生物（如甲硝唑,J01XD）使用（IRR=1.027）均与VRE.faecium发病密度的增加显著相关。值得注意的是，滞后效应分析显示，前1个月的碳青霉烯使用和前2个月的氨基糖苷类使用也对当前VRE.faecium发病密度有显著影响。
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  对耐药率(RR)的影响：在已定植粪肠球菌的患者群体中，当前月的糖肽类使用（IRR=1.015）和氨基糖苷类使用（IRR=1.014）与更高的VRE耐药率相关。糖肽类使用的效应还存在滞后性，前1个月和前2个月的使用均与当前耐药率相关。

研究结论与意义

这项为期15年的研究清晰地表明，在德国ICU中，耐万古霉素粪肠球菌(VRE.faecium)的负担正在持续加重，其发病密度和耐药率均呈现显著上升趋势。这一发现与德国罗伯特·科赫研究所(RKI)和欧洲抗菌药物耐药性监测网(EARS-Net)的报告相一致，确认了问题的严重性。

研究的核心贡献在于，它不仅确认了糖肽类（万古霉素）和氨基糖苷类这些直接对肠球菌有活性的药物是VRE.faecium耐药率上升的驱动因素，还特别指出了碳青霉烯类抗生素的重要关联。尽管碳青霉烯类主要针对革兰阴性菌，对肠球菌无直接抗菌活性，但本研究显示其使用与VRE.faecium发病密度的增加密切相关。作者在讨论中引用了一项重要的分子机制研究来解释这一现象：Brandl等人的工作表明，革兰阴性菌的细胞壁成分（如脂多糖LPS）能够通过刺激Toll样受体，诱导肠道产生一种名为REGIIIγ的C型凝集素，这种物质具有抗革兰阳性菌（包括肠球菌）的活性。当碳青霉烯类等广谱抗生素清除了肠道中的革兰阴性菌后，REGIIIγ的产生随之减少，从而削弱了肠道对VRE的天然防御，为VRE的过度生长和定植创造了条件。这揭示了抗生素通过破坏肠道微生物组生态间接促进耐药菌传播的"间接选择"通路。

此外，研究观察到的VRE.faecium在2020年（新冠疫情初期）的趋势变化，提示重大的公共卫生事件可能通过改变医疗资源配置、患者人群和感染控制重点，间接影响耐药菌的流行病学特征。同时，作者也指出，德国范围内优势克隆谱系（如ST117/CT71）的变迁也可能在宏观耐药率波动中扮演重要角色。

本研究也存在一些局限性，例如其生态学设计无法在个体水平建立因果关系，数据来源于自愿参与的ICU可能导致代表性偏差，以及无法区分感染与定植、社区获得性与医院获得性病例。尽管如此，这项大规模、长期期的监测研究提供了关于VRE.faecium在ICU环境中演变规律的宝贵信息。

综上所述，该研究强调，应对VRE的挑战需要超越传统的思维定式。抗菌药物管理(AMS)策略不应只关注直接抗肠球菌的药物（如万古霉素），还必须审慎管理碳青霉烯类等广谱抗生素的使用，以保护肠道微生态，减少VRE定植的风险。研究结果呼吁需要进一步开展机制研究，并强化抗生素使用与耐药性数据的系统性关联分析，从而为制定更精准、更有效的感染预防和控制策略提供坚实的科学依据。