《Molecular Therapy Nucleic Acids》：The role of exosomes as oligonucleotide delivery system for managing α-synuclein in Parkinson’s disease: A systematic review of in vivo studies
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为突破寡核苷酸（ASO/siRNA）跨血脑屏障（BBB）瓶颈，伊朗团队系统评价5项在体研究，证实RVG-外泌体递送可显著降低α-syn聚集、保护多巴胺能神经元并改善运动功能，为PD疾病修饰疗法提供低免疫原性纳米平台。
帕金森病（PD）患者脑中α-突触核蛋白（α-syn）异常聚集成Lewy小体，像“黏糊的蜘蛛网”缠住多巴胺能神经元，导致震颤、僵直和运动迟缓。现有药物只能缓解症状，无法阻止病情进展。更棘手的是，靶向α-syn的寡核苷酸（ASO、siRNA等）虽能“沉默”致病蛋白，却在血液里被核酸酶快速降解，又被血脑屏障（BBB）这道“城墙”拦在脑外，难以抵达战场。如何把“基因剪刀”安全送进脑内，成为疾病修饰治疗的首要难题。
为回答这一挑战，伊朗克尔曼医科大学Sara Hashemi团队检索Scopus、Embase、OVID与Web of Science截至2022年1月的在体研究，最终纳入5篇文献，系统评价“外泌体-寡核苷酸”纳米递送策略对α-syn病理的影响。结果一致显示，无论经脑室（i.c.v.）还是静脉（i.v.）给药，装载ASO、siRNA或DNA适体的外泌体均显著降低中脑（尤其黑质）α-syn聚集，减少多巴胺能神经元死亡，并改善运动行为；且RVG（狂犬病毒糖蛋白）表面修饰可进一步增强BBB穿透与神经元靶向，全程未见明显毒性或免疫激活。论文发表于《Molecular Therapy Nucleic Acids》，为PD基因治疗提供低免疫原性、可重复给药的天然纳米平台。
关键技术方法：①PRISMA系统评价；②转基因（A53T、S129D）与MPTP/PFF诱导的三种PD小鼠模型；③电穿孔/超声被动孵育装载ASO、siRNA、shRNA-MC或DNA适体；④RVG肽表面工程化；⑤qPCR/Western blot检测α-syn mRNA与蛋白；⑥TH免疫组化评估多巴胺能神经元存活；⑦rotarod、wire hanging等行为学评价运动功能。
研究结果
“研究选择与PRISMA流程”——从904篇初筛文献中剔除重复及不符文献，最终5项在体研究进入定性综合。
“动物模型特征”——三项采用PrP-hSNCA-S129D或A53T转基因小鼠，两项分别用MPTP腹腔注射或α-syn预形成纤维（PFF）立体定位注射，构建α-syn聚集模型。
“外泌体递送寡核苷酸清除α-syn”——Yang等i.c.v.给予20 μg ASO4-Exo，6周三针，α-syn mRNA与蛋白下降约50%，运动功能恢复；Ren等i.p.注射120 μg RVG-Exo-DNA适体30天，皮层与中脑病理α-syn减少；Liu等i.v.注射curcumin纳米粒/siRNA-RVG-Exo，10次循环，药物在黑质TH神经元内持续≥48 h；Izco与Cooper分别i.v.给予150 μg RVG-Exo-shRNA-MC或siRNA，一周即可降低中脑、纹状体α-syn表达，并改善转棒成绩。
“剂量-途径考量”——i.c.v.低剂量（20 μg）即显效，系统给药需≥120 μg，但RVG修饰均优于裸外泌体；尚缺脑内药代定量数据。
“多巴胺能神经元病理”——TH染色显示，α-syn负荷下降与神经元丢失减少呈正相关。
“动物运动性能”——四项行为学实验证实，α-syn减少伴随运动协调性提升，且功能改善可早于组织学保护。
“免疫与安全”——多细胞因子检测及心肝脾肺肾H&E染色未见毒性，RVG-Exo组TGF-β等神经保护因子升高。
结论与讨论
综述证实，外泌体作为天然纳米载体，可保护寡核苷酸免遭降解，借助RVG肽实现神经元靶向，重复给药后显著降低α-syn聚集、挽救多巴胺能神经元并改善PD模型运动缺陷，且免疫原性低。相比脂质体（LNP）和病毒载体，外泌体兼具跨BBB能力与多货物兼容性，为PD等疾病修饰治疗提供即刻可扩展的转化路径。未来需建立GMP级量产标准、实时生物分布追踪及长效缓释策略，以迈向临床。
