计算建模揭示啮齿类抑郁测试中的认知过程：从行为轨迹到强化学习机制

《Cell Reports Methods》：Computational modeling reveals cognitive processes in simple rodent depression tests

本研究针对传统强迫游泳测试(FST)和悬尾测试(TST)仅关注最终分钟不动时间的局限性，开发了自动化行为轨迹分析工具SwimStruggleTracker(SST)，并结合强化学习模型深入解析小鼠抑郁样行为背后的认知机制。研究发现FST和TST分别由RW+ada（固定学习率+后果敏感性适应）和PH+rho（注意力调节学习率+固定后果敏感性）模型最佳描述，表明两种测试涉及部分不同的认知过程。慢性束缚应激(CRS)和内侧前额叶皮层(mPFC)抑制通过改变学习率和后果敏感性增加不动时间，且不同认知成分在测试各阶段贡献度不同。该研究为理解抑郁样行为的认知基础提供了新视角，发表于《Cell Reports Methods》。

　　

在神经精神疾病研究领域，小鼠行为测试一直是探索疾病机制和药物疗效的重要工具。其中，强迫游泳测试(FST)和悬尾测试(TST)作为评估抑郁样行为的经典范式，已被广泛应用二十余年。然而，传统分析方法通常只关注测试最后几分钟的不动时间，将复杂的6分钟行为序列简化为单一指标，这种简化可能掩盖了丰富的时间动态信息，阻碍了对行为背后认知机制的深入理解。

更为关键的是，尽管FST和TST常被用作相互验证的工具，但研究者对这两种测试是否真正测量相同的认知过程缺乏系统认识。行为适应假说认为，不动时间的逐渐增加反映了适应性学习过程，但这一假说缺乏充分的实证支持。同时，商业行为分析软件成本高昂，而开源姿势估计工具需要额外的行为分类模型，这些技术壁垒限制了精细行为轨迹的获取和分析。

为了解决这些问题，李志涵等人开发了SwimStruggleTracker(SST)——一个专门用于FST和TST的自动化行为轨迹分析工具，并结合计算建模方法，首次系统揭示了这两种测试中涉及的认知过程差异及其动态变化规律。

关键技术方法包括：SwimStruggleTracker(SST)行为轨迹自动提取系统，该系统通过图像校正、被动运动过滤和主动运动检测等模块，以每帧2秒的时间分辨率精确识别小鼠行为状态；基于强化学习的计算建模框架，比较了8种不同的认知模型；慢性束缚应激(CRS)和化学遗传学抑制mPFC锥体神经元两种抑郁样行为诱导范式；以及层次贝叶斯模型进行参数估计和模型验证。

行为轨迹分析揭示测试差异性

研究团队首先利用SST工具分析了CRS和mPFC抑制两种处理下小鼠的行为轨迹。结果显示，在FST中，游泳概率通常在前段下降后出现反弹，而在TST中，挣扎行为则呈现更为持续的下降模式。传统的不动时间分析验证了处理效果，但精细的行为轨迹揭示了更为复杂的时间动态特征，为后续计算建模提供了丰富的数据基础。

FST和TST涉及不同的强化学习过程

研究人员构建了包含Rescorla-Wagner(RW)、Pearce-Hall(PH)及其扩展模型的强化学习框架，发现FST和TST分别由不同的认知模型最佳描述。FST中获胜的是RW+ada模型，该模型采用固定学习率但动态调整对行动后果的敏感性；而TST中获胜的是PH+rho模型，其特征是注意力调节的学习率和固定的后果敏感性。这一发现挑战了FST和TST可互换使用的传统假设，表明它们测量的是部分不同的认知过程。

CRS和mPFC抑制通过改变认知参数增加不动时间

通过分析获胜模型的参数，研究发现CRS和mPFC抑制均降低了FST中的学习率(α)和后果敏感性适应的下限(lb)，同时提高了适应率(β)。在TST中，两种处理都降低了决策确定性(τ)，但只有CRS导致了对挣扎结果的负性评估偏差(ρ)，以及更高的缩放因子(κ)和注意力更新率(η)。这些结果表明，虽然两种处理都能诱导抑郁样行为，但它们影响的认知过程存在差异。

认知成分的时程变化特征

进一步分析发现，学习率相关参数(α, κ)在测试早期对行为的影响更大，而后果敏感性相关参数(lb, ub, ρ)在后期的作用更为突出。这一发现表明，传统分析方法忽视早期行为数据可能导致对学习过程重要性的低估，同时过度强调后果敏感性的作用。

研究还通过控制实验证实，先前FST经历并不影响后续TST的行为表现或获胜模型，支持了在适当间隔下在同一动物中使用两种测试的可行性。

该研究的讨论部分指出，虽然强化学习模型为理解行为轨迹提供了有力框架，但抑郁样行为可能还涉及其他神经生物学机制，如应激诱导的HPA(下丘脑-垂体-肾上腺)轴激活、皮质酮释放以及神经调质系统的变化。这些机制可能与学习过程共同作用，影响行为输出。

这项研究的重要意义在于首次将计算精神病学方法应用于简单的抑郁行为测试，揭示了传统分析忽视的认知过程差异。通过开发开源工具SST和建立计算建模框架，研究为行为神经科学提供了新的方法论支持，促进了对抑郁样行为认知机制的深入理解。未来研究应考虑整合神经生物学指标与计算模型参数，从而更全面地揭示抑郁的病理机制。