化学底物启用的压电代谢重编程疗法破解糖尿病伤口"恶性三重奏"

《Cell Biomaterials》：Chemical substrate-enabled piezoelectric metabolic reprogramming therapy unlocks the vicious triad of diabetic wounds

本研究针对糖尿病伤口存在的感染-炎症-免疫失调恶性循环难题，开发了一种基于钙过氧化钛酸钡(BTOCa)纳米颗粒的压电代谢重编程疗法。该疗法通过超声激活产生羟基自由基(·OH)有效清除生物膜，同时通过钙离子内流激活HIF-1α/mTOR通路，重编程巨噬细胞代谢，恢复其胞葬作用(efferocytosis)能力，促进Th2/Treg细胞募集，最终加速伤口愈合。这种将化学催化与免疫代谢重塑相结合的策略为糖尿病伤口治疗提供了新范式。

　　

糖尿病伤口愈合是一个全球性的医疗挑战，其高复发率和截肢率给患者和社会带来了沉重负担。与普通伤口不同，糖尿病伤口存在着独特的"恶性三重奏"——持续感染、失控炎症和免疫功能障碍相互交织，形成难以打破的恶性循环。在这种复杂病理环境中，生物膜形成物理屏障阻碍抗生素渗透，高糖微环境导致巨噬细胞功能失调，胞葬作用能力严重受损，使得凋亡细胞碎片堆积，进一步加剧炎症反应。

传统治疗方法如清创术、血管成形术和抗菌疗法往往只能针对单一病理环节，难以同时解决感染、炎症和免疫失调的多维难题。近年来，压电疗法作为一种非侵入性治疗策略展现出巨大潜力，它利用压电材料在机械刺激下产生电场或催化活性，既能产生抗菌活性氧，又能调节免疫细胞功能。然而，传统压电材料存在催化效率有限、生物降解性差等问题，且大多侧重于抗菌效果，忽视了免疫微环境的重塑。

发表在《Cell Biomaterials》的这项研究创新性地提出了压电代谢重编程疗法，通过巧妙设计钙过氧化钛酸钡纳米复合材料，实现了对糖尿病伤口多维病理的协同治疗。研究人员通过水热合成和退火处理制备四方相钛酸钡，再通过原位矿化在其表面包覆过氧化钙，成功构建了BTOCa纳米催化剂。该材料在超声激活下不仅能高效清除生物膜，还能通过钙信号通路重编程巨噬细胞代谢，恢复其免疫功能。

化学底物启用调制增强原位催化

研究发现BTOCa通过底物调制策略显著提升了压电催化效率。过氧化钙与水反应原位生成H₂O₂，降低了羟基自由基生成的能垒。密度泛函理论计算显示，BTOCa体系通过改变催化反应底物，将速率限制步骤的能量从2.37 eV显著降低，从而实现了更高效的·OH生成。

BTOCa通过压电催化ROS产生抑制生物膜形成

体外实验表明，BTOCa在超声激活下对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌生物膜均表现出显著抑制作用。通过标准平板计数法、结晶紫染色和流式细胞术分析，证实BTOCa+US处理组细菌存活率最低，生物膜结构被有效破坏。活性氧检测显示BTOCa+US组ROS水平显著升高，导致细菌膜通透性增加，DNA和蛋白质泄漏，最终引起细菌死亡。

糖尿病伤口表现出增强的炎症和减弱的胞葬作用

通过对糖尿病足溃疡患者脚部皮肤样本的单细胞RNA测序分析，发现糖尿病伤口中的巨噬细胞呈现"耗竭"状态，炎症相关通路激活，而吞噬体形成通路下调。虽然转录组数据显示胞葬作用评分略有升高，但功能验证表明糖尿病伤口巨噬细胞的实际胞葬能力显著降低，反映了转录活性与功能执行之间的脱节。

BTOCa压电性驱动巨噬细胞代谢重编程

在低强度超声刺激下，BTOCa通过诱导钙内流激活PI3K/AKT-HIF-1α/mTOR通路，促进巨噬细胞糖酵解和氧化磷酸化的协同增强。Seahorse分析显示BTOCa+US处理不仅提高了糖酵解能力，还部分恢复了线粒体功能。JC-1染色表明线粒体膜电位改善，支持了氧化磷酸化效率的提升。

增强的代谢流促进胞葬作用和后续EIMP

能量代谢的增强为胞葬作用这一高度耗能过程提供了燃料。流式细胞术和免疫荧光显示BTOCa+US处理显著提高了巨噬细胞对凋亡细胞的吞噬效率，细胞面积明显增大，表明细胞骨架重组。更重要的是，胞葬作用后巨噬细胞通过胞葬诱导的巨噬细胞增殖机制进行扩增，并分泌IL-10和TGF-β等抗炎因子，促进M2型巨噬细胞极化。

PMRT加速糖尿病伤口体内愈合

在糖尿病小鼠模型中，BTOCa+US治疗显著加速伤口闭合，减少脓性分泌物，几乎完全清除生物膜细菌负载。组织学分析显示治疗组有新生毛囊再生，胶原沉积更丰富，CD31阳性内皮细胞密度增加，表明血管生成增强。长期观察还发现该治疗能有效预防瘢痕形成。

PMRT重塑糖尿病伤口免疫微环境

免疫组化分析显示BTOCa+US组TNF-α表达显著抑制，CCR7+ M1巨噬细胞减少而CD206+ M2巨噬细胞增加。流式细胞术进一步证实CD86+F4/80+ M1巨噬细胞减少，CD206+F4/80+ M2巨噬细胞增加。T细胞亚群分析显示IFN-γ+CD4+ Th1细胞减少，IL-4+CD4+ Th2细胞和Foxp3+CD4+ Treg细胞增加，Tim-3和PD-1等耗竭标志物表达下降，表明免疫微环境向促愈合方向转变。

该研究的创新之处在于将压电催化与免疫代谢工程相结合，通过化学底物调制策略同时解决了糖尿病伤口的多个病理环节。BTOCa不仅通过增强的压电催化效应清除生物膜，还通过钙介导的代谢重编程恢复巨噬细胞功能，打破感染-炎症-免疫失调的恶性循环。这种治疗策略超越了传统的单一靶点治疗，为慢性伤口管理提供了新思路，不仅适用于糖尿病伤口，也有潜力应用于烧伤和缺血性损伤等其他难愈性伤口治疗。

尽管该研究在临床转化前仍需解决长期生物相容性、超声参数优化等问题，但它成功展示了将纳米催化与免疫代谢调控相结合的广阔前景。这种多维度治疗策略有望为慢性伤口患者带来新的希望，改善生活质量，减轻医疗负担。