间期与二次电切术后膀胱灌注治疗膀胱癌的疗效与安全性：一项多中心回顾性研究

《iScience》：The efficacy and safety of interval and post-reTURBT intravesical therapy for bladder cancer

本研究针对高危膀胱癌患者二次经尿道膀胱肿瘤切除术(reTURBT)后最佳辅助灌注方案的选择难题，通过多中心回顾性分析发现：在reTURBT前后联合应用间期灌注治疗(IIT+PIT)可显著延长无复发生存期，其中BCG IIT+PIT方案使复发风险降低2.93倍(p=0.03)，THP/EPI IIT+PIT方案使复发风险降低2.61倍(p<0.001)。分层分析显示BCG IIT+PIT对较大(≥3cm)或浸润性肿瘤疗效更佳，而THP/EPI IIT+PIT更适合小肿瘤或非浸润性病例。该研究为优化高危NMIBC的个体化灌注策略提供了重要循证依据。

　　

膀胱癌作为泌尿系统最常见的恶性肿瘤，其高复发率和进展率一直是临床管理的重大挑战。对于高危非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)患者，二次经尿道膀胱肿瘤切除术(reTURBT)被国际指南推荐为标准诊疗流程，旨在评估初次切除完整性、发现残留肿瘤并准确分期。然而即便成功实施reTURBT，患者仍面临较高的复发风险，这使得术后辅助膀胱灌注治疗成为关键环节。目前临床主要采用卡介苗(BCG)或化疗药物如吡柔比星(THP)/表柔比星(EPI)进行灌注，但关于灌注时机的选择——特别是传统术后灌注(PIT)与创新性的间期联合术后灌注(IIT+PIT)方案孰优孰劣，始终缺乏高级别循证医学证据。

为解决这一临床难题，山东大学齐鲁医院联合首都医科大学附属北京朝阳医院等多家医疗中心，在《iScience》期刊发表了题为"The efficacy and safety of interval and post-reTURBT intravesical therapy for bladder cancer"的重要研究。该研究创新性地探讨了在初次与二次TURBT之间增加间期灌注治疗的价值，为优化膀胱癌辅助治疗策略提供了新视角。

研究方法上，团队纳入了2010-2024年间接受reTURBT的174例患者，通过多中心回顾性队列设计，比较了BCG与THP/EPI两种药物在PIT和IIT+PIT四种方案下的疗效差异。关键观察指标包括无复发生存期(RFS)和不良事件，并进行了详尽的肿瘤特征分层分析。统计方法涵盖Kaplan-Meier生存分析、Cox回归模型，并构建了预测预后的列线图模型。

患者基线特征

研究人群包含54例(31.0%)复发患者和120例(69.0%)未复发患者。复发组在肿瘤分级和浸润状态上无显著差异，但分期分布存在明显区别(p=0.006)：复发组cTa期肿瘤比例更高(29.6% vs 20.8%)，而非复发组cT1期肿瘤更常见(65.8% vs 38.9%)。所有入组患者reTURBT病理结果均为阴性（无残留肿瘤）。

不同治疗组的无复发生存分析

治疗方案对复发率有显著影响(p=0.02)。THP/EPI PIT组复发率高达48.6%，BCG PIT组为36.4%，而联合治疗方案显著降低复发率：THP/EPI IIT+PIT组降至29.6%，BCG IIT+PIT组进一步降至15.9%。生存分析显示，与BCG PIT相比，BCG IIT+PIT使复发风险降低2.93倍(HR=2.93, 95%CI: 1.05-8.12, p=0.03)；与THP/EPI PIT相比，THP/EPI IIT+PIT使风险降低2.61倍(HR=2.61, 95%CI: 1.37-4.95, p<0.001)。

列线图构建

研究分别建立了BCG和THP/EPI治疗的列线图预测模型。BCG模型表现出卓越的判别能力(C-index=0.897)，THP/EPI模型也呈现良好预测效能(C-index=0.741)。决策曲线分析证实，包含治疗方案的完整模型在大多数临床合理风险阈值下均提供更优的净获益。

基于肿瘤特征的分层分析

分层分析揭示了治疗方案效应的异质性。在高分级肿瘤亚组中，IIT+PIT显著优于单纯PIT；对于cT1期肿瘤，IIT+PIT同样展现出优势。特别值得注意的是，BCG IIT+PIT在肿瘤≥3cm患者中效果显著(HR=12, p=0.03)，而THP/EPI IIT+PIT在肿瘤<3cm患者中表现更佳(HR=3.08, p<0.001)。在浸润状态方面，BCG IIT+PIT对浸润性肿瘤效果突出(HR=8.71, p<0.001)，而THP/EPI IIT+PIT更适用于非浸润性肿瘤(HR=4.01, p=0.01)。

膀胱灌注相关不良事件

安全性分析显示，IIT+PIT方案虽然疗效更优，但不良事件发生率也相对较高。BCG IIT+PIT组尿路感染(43.2%)、尿频尿急疼痛(97.7%)、发热(68.2%)等发生率均高于单纯PIT组。THP/EPI IIT+PIT组也呈现类似趋势。这些不良事件多为轻度至中度，在治疗结束后通常可缓解。

研究结论强调，在reTURBT基础上增加间期灌注治疗，特别是BCG IIT+PIT方案，能显著降低高危膀胱癌患者的复发风险。虽然IIT+PIT方案不良事件发生率较高，但其获益风险比依然积极，尤其适用于高危患者群体。该研究首次证实了间期灌注在膀胱癌辅助治疗中的价值，为临床实践提供了重要参考。未来需要前瞻性随机对照试验进一步验证这一策略，并探索尿液肿瘤DNA(utDNA)等生物标志物在个体化治疗选择中的指导作用。

该研究的创新点在于突破了传统仅在术后进行灌注的治疗模式，通过"术前+术后"全程化管理思路，实现了对残留肿瘤细胞更彻底的清除。特别是建立的列线图模型，使临床医生能够根据患者具体肿瘤特征预测不同治疗方案的效果，真正实现个体化精准医疗。对于BCG短缺地区的临床实践，研究也提示强化THP/EPI治疗方案可能作为替代选择，具有重要的现实意义。