5-HT通过TGM2介导的血清素化促进支气管肺发育不良的机制研究

《iScience》：5-HT promotes bronchopulmonary dysplasia via TGM2-mediated serotonylation

本研究针对早产儿常见慢性肺病支气管肺发育不良（BPD）的发病机制，通过非靶向代谢组学发现色氨酸代谢通路异常激活，重点探究了代谢产物5-羟色胺（5-HT）通过转谷氨酰胺酶2（TGM2）介导的蛋白血清素化修饰，破坏肺泡上皮细胞功能并导致肺泡发育障碍的新机制。研究证实抑制5-HT合成或TGM2活性可显著改善BPD模型小鼠的肺部病理改变，为BPD的防治提供了新的潜在靶点。

　　

在新生儿重症监护病房，有一个让医生们倍感棘手的"隐形杀手"——支气管肺发育不良（BPD）。这种疾病专门盯上提前来到世界的早产宝宝，特别是那些胎龄不足32周的极早产儿。由于肺部发育不成熟，他们需要呼吸机支持和氧气治疗，但 ironically，这些救命的治疗手段反而可能损伤他们娇嫩的肺部，导致肺泡发育停滞。更令人担忧的是，BPD不仅影响婴幼儿期的呼吸功能，还会对神经系统发育、心血管系统等产生长远影响，成为困扰患儿一生的健康隐患。

目前医学界对BPD的具体发病机制仍知之甚少，临床上也缺乏特效治疗方法。正是在这样的背景下，南京医科大学的研究团队独辟蹊径，从代谢角度入手，试图揭开BPD的发病谜团。他们猜想，早产儿体内的代谢紊乱可能是导致肺部发育异常的关键因素。这项创新性研究最终发表在《iScience》杂志上，为理解BPD的发病机制提供了全新视角。

研究团队运用了多种关键技术方法：通过非靶向代谢组学分析早产儿血清样本；建立高氧诱导的新生小鼠BPD模型；采用免疫组化、ELISA等技术检测5-HT水平；利用细胞实验评估肺泡上皮细胞功能；通过蛋白质组学技术鉴定血清素化修饰靶点。研究队列包括南京医科大学附属儿童医院收治的早产儿和实验动物模型。

代谢 alterations in the sera of preterm infants

研究人员首先收集了胎龄32周以下的早产儿血清样本，通过液相色谱-质谱联用（LC-MS）技术进行非靶向代谢组学分析。结果令人振奋：BPD患儿与非BPD患儿的代谢谱存在显著差异，其中色氨酸代谢通路的变化最为突出。这一发现为后续研究指明了方向。

Increased levels of serum and pulmonary 5-HT in BPD

深入分析发现，色氨酸代谢产物5-HT在BPD患儿血清中显著升高。为了验证这一现象，研究团队建立了高氧诱导的新生小鼠BPD模型，结果显示模型小鼠肺组织和原代肺泡上皮细胞中的5-HT水平同样明显上升。这提示5-HT可能直接参与BPD的发病过程。

5-HT contributes to BPD development

为了证实5-HT的致病作用，研究人员给新生小鼠注射外源性5-HT，结果发现这些小鼠出现了典型的BPD样病理改变：肺泡数量减少、平均线性间隔（MLI）增加、肺阻力升高而顺应性下降。相反，使用TPH1抑制剂LP533401减少内源性5-HT合成，则能显著改善高氧引起的肺部损伤。这些实验充分证明了5-HT在BPD发病中的关键作用。

5-HT disrupts alveolar epithelial cell function and contributes to BPD pathogenesis

肺泡上皮细胞是肺泡发育的核心角色。研究人员发现，5-HT处理能促进肺泡上皮细胞系MLE-12的凋亡，抑制其增殖和迁移能力。体内实验进一步证实，外源性5-HT会增加肺组织中的凋亡细胞数量，减少增殖细胞。而使用TGM2抑制剂ZED-1227则能减轻肺泡上皮细胞的凋亡。这些结果说明5-HT通过影响肺泡上皮细胞的功能状态，破坏了正常的肺泡发育过程。

5-HT increases serotonylation in alveolar epithelial cells

5-HT除了通过受体发挥作用外，还能通过TGM2介导的血清素化修饰直接改变蛋白质功能。研究发现BPD模型小鼠肺组织中TGM2的表达和活性都显著升高。利用5-PT标记和LC-MS/MS技术，研究人员成功鉴定了121个在肺泡上皮细胞中发生血清素化修饰的蛋白质，其中许多与细胞行为调控密切相关。这为理解5-HT的作用机制提供了新的线索。

TGM2 inhibition alleviates BPD

最后，研究人员使用TGM2特异性抑制剂ZED-1227处理BPD模型小鼠，发现抑制血清素化修饰能明显改善肺泡发育障碍，增加肺泡数量，降低平均线性间隔。这一结果直接证明了TGM2介导的血清素化在BPD发病中的重要作用。

研究结论与讨论部分指出，这项工作首次系统揭示了色氨酸代谢-5-HT-TGM2信号轴在BPD发病中的关键作用。代谢组学分析表明色氨酸代谢异常是BPD最显著的代谢特征，其中5-HT水平的升高尤为突出。机制上，5-HT不仅通过传统受体途径，更重要的是通过TGM2介导的蛋白血清素化修饰，影响肺泡上皮细胞的增殖、凋亡和迁移等关键生物学行为，最终导致肺泡发育障碍。

这项研究的创新性在于将代谢紊乱与蛋白质翻译后修饰联系起来，为理解BPD的发病机制提供了新视角。特别是发现TGM2介导的血清素化这一新型修饰方式在肺部疾病中的作用，为开发新的治疗策略奠定了理论基础。研究提示，针对5-HT合成或TGM2活性的抑制剂可能成为预防和治疗BPD的潜在药物。

当然，这项研究也存在一些局限性。例如代谢组学覆盖的代谢物范围有限，临床样本量相对较小，对血清素化修饰的具体功能机制还需深入探索。未来需要更大规模的多中心临床研究验证这些发现，并进一步阐明血清素化修饰调控肺泡发育的具体分子机制。

总之，这项研究不仅深化了我们对BPD发病机制的认识，更重要的是为这一难治性疾病的防治提供了新的思路和靶点。随着研究的深入，或许在不久的将来，医生们能够通过调节早产儿的代谢状态，有效预防BPD的发生，让这些提前降临人间的小天使们能够自由呼吸，健康成长。