综述：靶向自噬在功能失调的肿瘤血管系统中的作用

《iScience》：Targeting autophagy in dysfunctional tumor vasculature

本综述系统阐述了自噬在肿瘤血管系统中的核心调控作用，深入探讨了其分子机制（如mTOR/AMPK信号通路、VEGF介导的调节）、细胞相互作用（如周细胞与蛋白聚糖的调控）及治疗应用（如自噬抑制剂与抗血管生成药物、免疫检查点抑制剂的联合策略），为开发靶向肿瘤血管的新型癌症疗法提供了关键理论基础和转化视角。

　　

肿瘤血管系统是肿瘤微环境（TME）中的关键组成部分，其结构和功能异常显著影响癌症的进展、转移及治疗抵抗。与正常组织血管相比，肿瘤血管具有不规则分支、迂曲路径、基底膜缺陷以及周细胞覆盖异常等特点，导致血管通透性增加、血流紊乱及缺氧微环境。这些异常血管不仅阻碍药物递送，还促进上皮-间质转化（EMT）和免疫抑制，从而加剧肿瘤恶性进展。

自噬作为一种关键的细胞质量控制系统，在肿瘤血管内皮细胞（EC）中扮演复杂双重角色。在分子层面，自噬过程由ULK1起始复合物、PI3KC3-C1成核复合物、ATG9膜运输系统以及ATG12和LC3结合系统等核心蛋白复合物精密调控。

肿瘤内皮细胞（TEC）的自噬活性受到多种信号通路的严格调控，包括mTOR/AMPK核心能量感应通路、VEGF介导的信号传导以及缺氧、营养缺乏、氧化应激和内质网应激等应激反应通路。

特别是在缺氧条件下，缺氧诱导因子（HIF）通过上调BNIP3和BNIP3L表达激活自噬，而VEGF通过VEGFR2激活AMPK并磷酸化ULK1，进而启动自噬体形成。此外，转录后和表观遗传调控机制，如RNA修饰（m⁵C甲基化）、RNA结合蛋白（如CELF1）和长链非编码RNA（如LOC85009），也为自噬调控提供了新层面。

在肿瘤血管微环境中，基质成分与内皮细胞的相互作用精细调节自噬过程。周细胞通过直接接触和旁分泌信号（如VEGF、PDGF和血管生成素）维持血管稳定性并诱导保护性自噬。蛋白聚糖则通过复杂机制双向调控自噬和血管生成。

例如，核心蛋白聚糖（Decorin）通过VEGFR2激活AMPK并抑制mTOR诱导自噬，同时发挥抗血管生成作用；内抑素（Endostatin）通过α₅β₁-整合素诱导自噬并抑制VEGF信号；而双糖链蛋白聚糖（Biglycan）则通过TLR4和CD44信号促进自噬并增强血管生成。

自噬还深刻影响血管-免疫相互作用。内皮细胞自噬通过调节血管通透性和免疫细胞外渗影响肿瘤免疫监测。缺氧TEC上调Fas配体诱导CD8⁺ T细胞凋亡，并招募调节性T细胞（Treg）促进免疫抑制。自噬 machinery 通过调节STING信号通路影响I型干扰素产生，进而调控血管正常化和T细胞浸润。中性粒细胞胞外陷阱（NETs）也可通过TLR4和TLR9信号诱导内皮自噬，影响血管功能。

靶向血管自噬已成为癌症治疗的新策略。目前的自噬抑制剂靶向自噬过程的不同阶段。

早期抑制剂（如靶向ULK1的SBI-0206965和靶向PI3K的3-MA）阻断自噬体形成，而晚期抑制剂（如氯喹CQ和羟氯喹HCQ）通过抑制溶酶体酸化和自噬溶酶体形成阻断自噬流。遗传学研究表明，内皮细胞特异性敲除Atg5或Atg7会破坏自噬流，导致线粒体功能障碍和血管异常。

联合治疗策略展现出显著潜力。自噬抑制剂与抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）联用可克服耐药性，通过阻断缺氧诱导的保护性自噬增强疗效。与免疫检查点抑制剂（如抗PD-1/PD-L1）结合可逆转免疫抑制，例如ULK1抑制剂MRT68921可恢复抗原呈递并增强T细胞反应。此外，自噬抑制剂与化疗药物及纳米递送系统结合可改善肿瘤靶向性和治疗效果，例如负载HCQ的pH响应型纳米颗粒可特异性靶向肿瘤细胞。

然而，临床转化仍面临挑战。现有自噬抑制剂（如CQ/HCQ）缺乏特异性，存在脱靶效应和剂量限制性毒性。自噬的双重作用使患者分层复杂化，需要生物标志物（如LC3B表达和p62积累）指导治疗。肿瘤细胞可能通过激活大胞饮（Macropinocytosis）等替代途径产生耐药性。优化给药策略（如药代动力学/药效学模型和昼夜节律给药）对于平衡疗效和毒性至关重要。

总之，靶向肿瘤血管自噬为癌症治疗提供了新视角。理解TEC特异性自噬机制、开发选择性调节剂以及设计合理的联合策略是未来成功的关键。随着单细胞分析、先进成像和人工智能驱动药物设计的融合，血管自噬调控有望成为精准癌症治疗的基石。