综述：核受体在代谢和心血管疾病中的治疗潜力

《iScience》：Nuclear receptors as therapeutic targets in metabolic and cardiovascular disorders

本综述系统阐述了核受体（NRs）在代谢和心血管疾病中的核心调控作用与治疗潜力。文章重点解析了过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）、法尼醇X受体（FXR）、肝X受体（LXRs）等关键NRs的信号通路，及其在非酒精性脂肪性肝病（MASLD）、动脉粥样硬化、心力衰竭等疾病中的病理生理机制。同时，深入探讨了Resmetirom（TRβ激动剂）、Obeticholic Acid（FXR激动剂）、Finerenone（MRA）等靶向NRs的药物在临床前及临床研究中的应用进展、疗效与挑战，为开发新一代疗法提供了重要见解。

　　

核受体（NRs）作为配体激活的转录因子超家族，是连接代谢、炎症与心血管稳态的核心调控节点。它们通过感知内源性脂质、激素等信号，调控下游基因网络表达，在能量代谢、免疫反应及细胞功能维持中发挥关键作用。随着对NRs生物学功能的深入理解，针对特定NRs的药物开发已成为治疗代谢和心血管疾病的重要策略。

核受体家族与代谢调控

NRs超家族包含48个成员，可分为三大类：类固醇激素受体、非类固醇激素受体和孤儿核受体。其典型结构包含高度可变的N端域、保守的DNA结合域（DBD）、铰链区和配体结合域（LBD）。配体结合引发构象变化，导致共抑制子解离和共激活子募集，从而启动靶基因转录。

甲状腺激素受体（TRs）调节基础代谢率、产热和脂质代谢。TRβ选择性激动剂Resmetirom已获批用于治疗伴有肝纤维化的非酒精性脂肪性肝炎（MASH），通过促进肝脏脂肪酸β-氧化和降低脂毒性改善病情。

视黄酸受体（RARs）与维甲酸X受体（RXRs）形成异源二聚体，广泛参与细胞分化、增殖和代谢。过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）包括PPARα、PPARβ/δ和PPARγ三个亚型，是脂质代谢和葡萄糖稳态的核心调节器。PPARα激动剂非诺贝特可降低甘油三酯，PPARγ激动剂吡格列酮能改善胰岛素敏感性，而泛PPAR激动剂Lanifibranor在MASH治疗中显示出改善脂肪变性和炎症的潜力。

肝X受体（LXRs）包括LXRα和LXRβ，是胆固醇逆向转运（RCT）的关键调节因子，但其激活也会诱导脂肪生成基因表达，可能加剧肝脏脂肪堆积。法尼醇X受体（FXR）主要表达于肝脏和肠道，是胆汁酸稳态的主要调节者，其激动剂奥贝胆酸（OCA）可改善MASH患者的肝脏组织学表现。

雌激素相关受体（ERRs）调控线粒体生物发生和能量代谢。糖皮质激素受体（GR）和盐皮质激素受体（MR）广泛参与应激反应、炎症和电解质平衡。MR拮抗剂（MRA）如螺内酯和新型非甾体MRA Finerenone，在心力衰竭和慢性肾脏病中显示出心肾保护作用。维生素D受体（VDR）除调节钙磷代谢外，亦具有免疫调节和抗增殖作用。

核受体在代谢性疾病中的作用机制

在非酒精性脂肪性肝病（MASLD）中，多种NRs网络失调驱动疾病进展。PPARα激动剂促进脂肪酸氧化，减少肝脏脂质沉积。PPARγ在脂肪组织中促进脂质储存，但其在肝脏中的作用复杂，肝细胞PPARγ可能促进脂肪生成，而非实质细胞中的PPARγ则可能通过抗炎作用发挥保护效应。FXR激活可通过FXR-SHP-SREBP-1c轴抑制脂肪生成，并调节胆汁酸代谢。LXR的激活则因其同时促进胆固醇外流和脂肪生成的双重作用而充满矛盾。

在肥胖中，PPARγ是脂肪生成的关键调节因子，但其激动剂噻唑烷二酮类药物（TZDs）可能导致体重增加。PPARα和PPARβ/δ的激活则与增加脂肪酸氧化和能量消耗、改善胰岛素敏感性相关。FXR激动剂可通过调节能量代谢和炎症减轻饮食诱导的肥胖。相反，维生素D受体（VDR）缺失的小鼠表现出脂肪减少和能量消耗增加。

核受体在心血管疾病中的功能

在动脉粥样硬化中，PPARs和LXRs通过调节血管炎症、胆固醇逆向转运和巨噬细胞功能发挥核心作用。PPARα和PPARγ激活可抑制内皮细胞粘附分子表达，减少单核细胞募集。LXRs通过诱导ABCA1和ABCG1表达促进胆固醇外流，但其全身性激活可能引起高甘油三酯血症的限制。

心肌梗死（MI）后，NRs参与心脏修复和重塑。PPARα的过度激活可能抑制葡萄糖氧化而对缺血后心脏恢复不利，而PPARβ/δ的激活则显示保护作用。MR的过度激活促进不良心脏重塑，MRAs可改善心肌梗死后的结局。

在心力衰竭（HF）中，PPAR信号失活导致脂肪酸氧化受损，能量代谢失衡。MRAs在HFrEF中明确改善预后。NR4A家族成员如Nur77也参与调节心肌代谢和肥大反应。

腹主动脉瘤（AAA）的发生发展与NRs介导的炎症和细胞外基质重塑密切相关。PPARs激活、雌激素受体（ER）信号和MR拮抗均显示可抑制实验性AAA进展。

血管和瓣膜钙化是NRs调控的主动过程。PPARγ激活可抑制血管平滑肌细胞（VSMCs）的成骨样分化，而VDR信号在钙化中的作用则具有背景依赖性。NR4A3通过调节糖酵解和组蛋白乳酸化促进血管钙化。

在血管生成方面，NRs作用多样。PPARβ/δ和NR4A1（Nur77）通常促进血管生成，而某些NRs如MR则可能抑制该过程。

核受体靶向治疗的临床转化与挑战

多项靶向NRs的药物已进入临床实践或后期研发阶段。Resmetirom（TRβ激动剂）和Obeticholic Acid（FXR激动剂）用于MASH治疗；Finerenone（非甾体MRA）用于T2D相关CKD；Seladelpar（PPARδ激动剂）用于原发性胆汁性胆管炎（PBC）。

然而，NRs靶向治疗面临挑战。首先，NRs的多效性导致on-target类不良反应，如FXR激动剂引起的瘙痒和血脂变化、LXR激动剂所致的高甘油三酯血症和肝脂肪变性、以及PPARγ激动剂相关的水肿和心力衰竭风险。其次，药物相互作用（DDI）是重要考量，尤其是激活外源物受体PXR或CAR的NRs调节剂，可能诱导药物代谢酶和转运体表达，改变合用药物的暴露量。此外，许多NRs配体具有高脂溶性和复杂的药代动力学（PK）特征，如肝肠循环，给剂量方案设计带来困难。

为克服这些挑战，新策略不断涌现。组织特异性靶向递送系统（如纳米颗粒）旨在将药物富集于病变组织，减少全身暴露。选择性核受体调节剂（如SPPARMs）旨在实现特定基因表达谱的调控，平衡疗效与安全性。偏向性配体可选择性激活特定的下游通路。模型引导的药物开发（MIDD）和生理药代动力学（PBPK）模型有助于优化给药方案和评估药物相互作用。

展望

核受体作为代谢和心血管稳态的核心调节器，其靶向药物研发前景广阔。未来研究将更侧重于剖析NRs在特定细胞类型和疾病背景下的精确功能，利用单细胞多组学、结构生物学和化学生物学工具揭示新的调控机制和相互作用网络。开发更高选择性、组织靶向性、具有新型作用机制（如蛋白降解靶向嵌合体PROTACs）的NRs调节剂，将是下一代疗法的重要方向。最终，通过精准医学方法，根据患者的遗传背景、代谢表型和疾病阶段个性化选择NRs靶向治疗，有望最大程度地发挥疗效，同时最小化不良反应，为代谢和心血管疾病患者带来新的希望。