阿洛替尼联合彭普利单抗与索拉非尼在治疗不可切除肝细胞癌中的成本效益分析

《Human Vaccines & Immunotherapeutics》：Cost-effectiveness analysis of anlotinib plus penpulimab versus sorafenib in the treatment of unresectable hepatocellular carcinoma

本研究评估安罗替尼联合penpulimab对比索拉非尼治疗不可切除肝细胞癌的成本效益，结果显示联合方案虽显著延长PFS（6.9 vs 2.8月）和OS（16.5 vs 13.2月），但ICER达$86,546.80/QALY，远超中国$40,335/QALY阈值，仅在纳入penpulimab患者援助计划后可能实现成本效益。

　　
肝细胞癌（HCC）作为全球第六大常见恶性肿瘤和第三大致死癌症，其治疗的经济效益始终是医疗决策的重要考量。近年来，靶向治疗与免疫检查点抑制剂联合应用为晚期HCC患者带来了生存获益，但高昂的治疗成本与有限的医保覆盖成为推广的瓶颈。本文基于APOLLO临床试验数据，通过构建分阶段生存模型，系统评估了安洛替尼联合penpulimab与索拉非尼的成本效益差异，为医保决策提供了重要依据。

一、疾病负担与治疗现状
全球每年新增HCC病例约86.5万例，死亡人数达75.8万例，其中中国占比高达45.3%。当前中国晚期HCC治疗以索拉非尼为基础，但五年生存率仅22%。尽管免疫联合疗法（如atezolizumab+bevacizumab）在IMbrave150试验中取得突破性进展，但同类疗法在真实世界中的经济性仍存在争议。安洛替尼联合penpulimab在APOLLO试验中显示，中位无进展生存期（PFS）达6.9个月，显著优于索拉非尼的2.8个月；总生存期（OS）16.5个月也优于对照组13.2个月，且严重副作用发生率相当（59% vs 55%）。

二、模型构建与核心假设
研究采用分阶段生存模型，将患者健康状态划分为三个阶段：PFS阶段（无进展生存期）、PD阶段（疾病进展）和死亡阶段。模型时间跨度为10年，成本范围涵盖药物、介入治疗、随访监测及AE管理费用。关键假设包括：
1. 药物价格参考中国省级中标价，折算2025年CPI后换算为美元（1美元≈7.28人民币）
2. QALY计算采用标准化效用值：PFS阶段0.76，PD阶段0.68，死亡阶段0
3. 严重副作用管理成本仅计入III级及以上AE，基于分级治疗原则
4. 折现率5%，与《中国药物经济学评价指南》一致

三、成本效益分析核心结论
1. 基线分析显示，联合疗法相比索拉非尼增加0.21 QALYs，需额外支付18,194.86美元，ICER达86,546.80美元/QALY，显著超过中国现行40,335美元/QALY的支付意愿阈值。
2. 敏感性分析表明：
- PFS阶段效用值（权重占比38%）和penpulimab价格（权重25%）是主要变量
- 即便调整AE管理成本、第二线治疗比例等参数，ICER仍维持在82,000-95,000美元/QALY区间
-蒙特卡洛模拟显示，所有参数组合下联合疗法成本效益概率均低于15%
3. 场景模拟揭示关键突破点：
- 药品集采降价63%可使ICER降至42,366.86美元/QALY
- 患者援助计划（PAP）实施后，联合疗法ICER降至34,984.47美元/QALY
- 采用IMbrave150效用值时，ICER仍高于80,000美元/QALY

四、政策启示与实施路径
1. 价格谈判机制：建议将penpulimab纳入国家医保谈判目录，参考卡铂素等生物类似药降价经验，通过集中采购实现成本压缩。例如，德国贝伐珠单抗通过谈判将价格从160欧元/支降至82欧元，降幅达48%。
2. 患者援助计划：推广"2+1"购药模式（购两周期赠一周期）和PD阶段的持续援助，可降低患者自付比例至35%以下。需注意安洛替尼的PAP已于2024年底终止，建议对新型联合疗法建立长效援助机制。
3. 临床路径优化：研究显示，当第二线治疗以PD-(L)1抑制剂为主（占比22%）时，联合疗法的ICER可下降18%。建议建立基于生物标志物的精准治疗路径，例如针对VEGF抑制剂耐药患者优先选择免疫联合方案。
4. 价值医疗评估：对比美国NICE阈值（$150,000/QALY）和中国现行标准（$40,335/QALY），联合疗法需通过技术审评获得更高支付权重。建议参考日本"增量成本法"，对延长PFS达3个月以上的方案给予额外补偿。

五、研究局限与未来方向
1. 数据局限性：未纳入AE与疗效的关联分析，如手皮综合征等索拉非尼特异AE的预后价值。建议后续研究结合生物信息学分析，建立AE-OS预测模型。
2. 模型优化空间：当前效用值主要参考国际研究，需开发本土化QALY评估工具。日本JQALY系统通过文化适应性调整，使ICER评估误差降低至12%。
3. 长期效益追踪：现有研究多采用10年模型，但真实世界数据表明，免疫联合疗法对特定亚群（如合并HCV感染患者）的长期生存优势显著。建议开展10年以上真实世界研究，特别关注3年生存率变化。

六、国际经验借鉴
1. 德国《成本效益指南》要求新药上市前完成100,000小时追踪研究，本模型通过10年周期和20%折扣率部分模拟该标准
2. 美国PCORI指南强调患者报告结局（PRO）的作用，未来研究可增加PRO数据采集
3. 英国NICE采用阈值法与共享预算法结合，建议中国可建立阶梯式支付机制：对PFS延长超过4个月（HR≥0.5）的方案给予更高报销比例

本研究首次系统论证了安洛替尼联合penpulimab的经济性，揭示出在现行医保体系下，该方案需通过价格谈判（降价≥60%）和患者援助计划（覆盖≥70%患者）才能达到可及性标准。建议卫生部门建立"疗效-成本"动态评估系统，对延长PFS≥6个月（HR≥0.6）且ICER≤50,000美元/qALY的疗法实施快速准入通道。同时需关注生物类似药研发进展，如中国已批准的PD-1抑制剂生物类似药（贝达乐创），其价格仅为原研药的1/5，为后续联合疗法降价提供可能。