丘脑前室旁核D2阳性神经元调控相对厌恶与安全学习的神经机制

《Current Biology》：Modulation of relative aversive and safety learning by D2-expressing neurons of the anterior paraventricular nucleus of the thalamus

本研究针对相对厌恶值与安全学习的神经机制这一前沿问题，通过设计新型条件性位置偏好任务，结合药理学遗传学、神经元活动标记和行为分析，发现丘脑前室旁核（aPVT）中表达多巴胺D2受体的神经元（D2+）在编码相对厌恶值与安全学习中发挥关键作用。特异性抑制aPVT D2+神经元会增强情境的相对厌恶性或安全性，从而影响后续基于价值的决策行为。该研究不仅揭示了aPVT D2+神经元在比较经验价值中的新功能，还为理解焦虑相关疾病（如创伤后应激障碍）中价值评估异常的机制提供了重要线索。

　　

在复杂多变的环境中，动物需要根据过往经验快速判断当前情境的相对价值——是“比之前更糟”还是“相对安全”？这种基于比较的价值学习能力对生存至关重要。例如，经历一次强烈惊吓后，若后续遭遇的威胁较轻，个体会将其评估为“相对较好”；若后续完全无威胁，则该情境可能被赋予“安全”的积极价值。然而，大脑如何在不同经验间比较并编码这类相对价值信号，至今仍是未解之谜。

以往研究多聚焦于绝对价值的编码机制，而对相对价值学习，尤其是厌恶领域的神经环路知之甚少。丘脑室旁核（PVT）作为处理刺激显著性（salience）和效价（valence）的关键枢纽，其前部区域（aPVT）的神经元表达多巴胺D2受体（D2+），被认为在厌恶状态信号传递中扮演重要角色。那么，aPVT D2+神经元是否参与了相对厌恶值与安全学习的计算过程？

为回答这一问题，研究人员在《Current Biology》上发表了最新研究成果。他们首先设计了一套新颖的一日条件性位置偏好（CPP）行为范式，让小鼠能够学习并比较不同情境的厌恶程度或安全性。在此基础上，他们综合运用了神经元活动标记（c-Fos免疫染色）、细胞类型特异性药理学遗传学抑制（DREADD技术）、脑片电生理记录以及精密的行为分析等多种技术手段。实验主要使用了C57BL/6J野生型小鼠以及D2-Cre、D2-Cre:Ai14、D2-Cre:RiboTag等转基因小鼠品系，通过立体定位注射病毒工具，实现对aPVT特定神经元亚群的精准操控。

不同行为策略用于相对厌恶/安全价值的学习与选择

研究人员设计了三种实验条件：对照组（无电击）、安全学习组（情境A配对0.6 mA电击，情境B无电击）和相对厌恶学习组（情境A配对0.6 mA电击，情境B配对0.3 mA电击）。结果显示，安全组和厌恶组小鼠在第二次条件化 session（S2）开始前均表现出冻结行为增加，提示其基于第一次厌恶经验（S1）产生了威胁泛化。然而，只有厌恶组小鼠在S2结束后仍维持高水平的冻结，并出现独特的甩尾行为（tail rattling），表明其认为情境B同样具有厌恶性。相反，安全组小鼠在S2末期冻结减少，提示其能区分情境，并将情境B视为相对安全。在后续的选择测试中，两个实验组小鼠均倾向于停留在惩罚较轻或安全的情境中，但厌恶组小鼠在连接两个情境的“桥梁”区域表现出更多的犹豫行为（如折返、停留时间延长），类似于决策中的“替代性尝试错误”行为，反映了其在两个厌恶选项间的权衡过程。

相对安全与相对厌恶学习均优先招募aPVT中的D2+神经元

为了探究PVT在相对价值学习中的参与度，研究人员检测了条件化 session S2结束后90分钟（即价值比较的关键时期）小鼠脑内c-Fos（神经元活动标志物）的表达。他们发现，与居家笼对照组相比，安全组和厌恶组小鼠的aPVT（而非后部PVT, pPVT）中，被激活的神经元数量显著增加，且其中D2+神经元的激活比例远高于D2-神经元。这表明两种相对价值学习过程都特异性地招募了aPVT的D2+神经元群体。进一步的相关分析揭示，在厌恶组中，S2期间aPVT D2+神经元（而非D2-神经元）的激活程度与小鼠在选择测试中于桥梁区域的停留时间呈负相关，即S2时D2+神经元活动越弱，小鼠后续决策时越犹豫。该相关性在安全组中未出现，强烈提示aPVT D2+神经元在相对厌恶值学习及其后续选择行为中的关键作用。

aPVT D2+神经元，而非D2-神经元，对学习相对厌恶价值至关重要

为了验证aPVT D2+神经元的功能必要性，研究人员在D2-Cre小鼠的aPVT区注射了Cre依赖的抑制性DREADD病毒（hM4Di）或对照病毒。在相对厌恶学习任务的S2 session前30分钟给予CNO，以特异性抑制aPVT D2+神经元的活动。结果发现，抑制D2+神经元并不影响S2的整体冻结水平，但显著增加了电击后的甩尾行为，并阻止了小鼠在S2相较S1时电击后奔跑距离的正常减少。这些行为变化提示，抑制D2+神经元增强了小鼠对S2情境中电击的感知，即提高了情境B的相对厌恶性。在选择测试中，这些小鼠表现出更多的折返行为和桥梁区域甩尾，且完全丧失了对惩罚较轻情境（B0.3）的偏好，其行为模式类似于两个情境惩罚程度相当时的表现。相反，当在单纯的背景恐惧条件化（仅在一个情境中给予电击，无相对比较）或绝对厌恶条件化（先无电击情境，后弱电击情境）中抑制aPVT D2+神经元时，小鼠的厌恶学习未受影响，证明其功能特异于相对价值的比较计算，而非绝对厌恶值的编码。

aPVT D2-神经元并非相对厌恶评估和选择所必需

作为对照，研究人员使用了一种病毒策略（FLEx-OFF）特异性抑制aPVT的D2-神经元。尽管这些神经元在S2期间也被激活，但抑制它们对相对厌恶学习任务中的大多数行为参数（如甩尾、距离变化、选择偏好、冻结水平等）均无显著影响，仅轻微降低了S2 session开始前的冻结水平。这表明aPVT D2-神经元在相对厌恶价值编码中并非关键角色。

抑制aPVT D2+神经元增强情境的相对厌恶性及相关威胁预测行为特征

为了进一步验证aPVT D2+神经元在调节相对厌恶感中的作用，研究人员让小鼠学习两个情境均与相同强度弱电击（0.3 mA）关联。抑制aPVT D2+神经元同样增强了S2后的甩尾行为，并在选择测试中导致小鼠失去对任一情境的偏好，同时增加决策前的折返行为。这再次证实，抑制aPVT D2+神经元会增强正在进行厌恶经验的相对厌恶性，从而干扰基于相对价值的决策。

aPVT D2+神经元参与习得性相对安全

最后，研究人员探讨了aPVT D2+神经元在相对安全学习中的作用。在安全学习任务（情境A+0.6 mA，情境B+0 mA）中，于S2 session前抑制aPVT D2+神经元。结果显示，虽然条件化过程中的防御行为未变，但在选择测试中，抑制组小鼠表现出对安全情境（B0）更强的偏好，返回惩罚情境（A0.6）的延迟更长，且在安全情境中的冻结/不动百分比更高。这表明抑制aPVT D2+神经元反而增强了情境B的安全性，使小鼠更倾向于选择安全选项。然而，当抑制aPVT D2-神经元时，则未观察到对安全学习的影响。因此，aPVT D2+神经元同样通过调节安全价值的比较学习来影响后续选择，但其作用方向与在厌恶学习中的相反——抑制它增强了安全性。

研究结论与意义

本研究系统揭示了丘脑前室旁核（aPVT）中表达多巴胺D2受体的神经元（D2+）在相对厌恶与安全学习中的核心作用。这些神经元在个体比较先后经历的厌恶经验或厌恶与中性经验时被特异性招募，并通过调节情境的相对厌恶性或安全性来精确编码价值信号。抑制aPVT D2+神经元会破坏这种相对价值的正常计算，导致个体无法做出适应性的价值选择：在相对厌恶情境中，表现为无法区分威胁程度而失去对“较好”选项的偏好；在安全学习情境中，则表现为对安全选项的过度偏好。

该研究的创新点在于：1）开发了能够有效分离相对厌恶和安全学习行为特征的新型行为范式；2）明确了aPVT D2+神经元是相对价值计算的关键节点，并区分了其与D2-神经元的功能差异；3）揭示了同一神经元群体通过调节比较过程，以相反方向影响厌恶和安全价值的编码。这些发现深化了对PVT在情绪与动机环路中功能的理解，特别是其在整合情境信息、处理动机冲突和指导适应性行为方面的作用。

从临床视角看，相对价值评估的失常是焦虑相关障碍（如创伤后应激障碍PTSD）的核心特征之一，患者常表现出对威胁信号的过度泛化或安全信号识别能力的缺损。本研究提示，aPVT D2+神经元通路的异常可能参与其中，为未来探索相关疾病的病理机制和干预靶点提供了新的思路。总之，这项工作不仅填补了相对价值学习神经机制的空白，也强调了在动态环境中精确评估经验相对价值对于生存和心理健康的重要性。