改良型催乳素释放肽类似物NN501通过持续脂肪酸氧化而非食欲抑制实现体重减轻

《Cell Metabolism》：Analog of prolactin-releasing peptide reduces body weight primarily through sustained fatty acid oxidation rather than hypophagia

本研究针对当前GLP-1类减肥药物的局限性（如胃肠道副作用和停药后体重反弹），开发了一种新型双靶点激动剂NN501，通过激活GPR10与NPFFR2受体，显著促进脂肪酸氧化和能量消耗，在不引起明显食欲抑制的情况下实现持久减重。该研究为肥胖治疗提供了与传统GLP-1药物作用机制互补的新策略，具有重要转化潜力。

　　

随着全球肥胖患病率的持续攀升，开发安全有效的减肥疗法成为代谢疾病领域的焦点。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂虽已取得显著成效，但其依赖食欲抑制的作用机制常伴随胃肠道不良反应，且停药后易出现体重反弹。这一困境促使科学家探索能同时调节能量摄入与消耗的替代靶点。催乳素释放肽（PrRP）及其受体GPR10在能量平衡调控中的作用逐渐浮出水面：人类GPR10基因突变与早发性肥胖相关，动物研究中中枢注射PrRP既可抑制进食又能促进产热。然而，天然PrRP易降解、难以穿透血脑屏障，限制了其临床应用。为此，曼彻斯特大学与诺和诺德研究中心合作，设计了一种长效PrRP类似物NN501，系统评估其减重机制与潜在优势。

关键技术方法

研究采用体外受体活性检测（HTRF法）验证NN501对GPR10/NPFFR2的双重激动效应；通过饮食诱导肥胖（DIO）小鼠模型，结合间接 calorimetry 监测能量代谢（耗氧量VO₂、二氧化碳产量VCO₂）；利用条件性基因敲除鼠（Prlhr^-/-、Npffr2^-/-）明确受体依赖性；通过全身荧光标记肽NN501VT750的 light-sheet 显微成像与FOS免疫组化，追踪药物脑内分布与神经元激活；采用 retrograde tracing 和神经元沉默技术（AAV-DIO-TeNT）解析神经环路功能。

研究结果

1. NN501的减重效果依赖脂肪酸氧化而非食欲抑制

慢性皮下注射NN501（500-4,000 nmol kg^-1）28天使DIO小鼠体重下降最高达23%，但摄食减少幅度微弱（图1C）。停药后体重回升缓慢，且无代偿性暴食现象，与GLP-1类似物NN2220（semaglutide等效物）的快速反弹形成鲜明对比（图1G-I）。代谢笼数据显示，NN501每次注射均引发急性能耗升高，并持续降低呼吸商（RER）（图1E），表明其促进脂质而非碳水化合物氧化（图1F）。配对喂养实验进一步证实，仅靠限制摄食无法复制NN501的减重效果（图2A）。

2. 脂肪酸氧化阻断剂逆转NN501代谢效应

使用肉碱棕榈酰转移酶-1（CPT-1）抑制剂etomoxir可完全抵消NN501引起的体重下降、能耗增加及RER降低（图2B-E），证明其作用依赖于脂肪酸氧化通路。脂肪组织基因表达分析提示，NN501可能诱导白色脂肪“褐变”（Ucp1表达趋势上升）和肌酸循环（Ckb表达增加），但需进一步验证（图S2F-G）。

3. NN501与GLP-1RA具协同减重潜力

低剂量NN501（500 nmol kg^-1）与NN2220（1 nmol kg^-1）联用14天产生叠加减重效应（-12%），且停药后体重维持稳定（图2F）。联合用药还显著增强脂肪利用（图S2L-M），提示双靶点疗法可能突破现有药物瓶颈。

4. 安全性评估显示良好耐受性

NN501单次注射仅短暂抑制摄食（1小时），且未引发条件性味觉回避（恶心指标）或胃排空延迟（图3A-C）。虽急性升高平均动脉压（MAP），但连续给药13天后该效应消失（图3D, S3B），无瘦体重流失或胃肠道不良反应。

5. 减重效应依赖GPR10与NPFFR2双受体激活

在Prlhr^-/-与Npffr2^-/-基因敲除鼠中，NN501的减重与脂代谢促进作用均被显著削弱（图4A-J），证实其需要同时激动兴奋性GPR10与抑制性NPFFR2。电生理实验显示NPFF可抑制Npffr2^+/-小鼠孤束核（NTS）神经元放电，而Npffr2^-/-神经元无响应（图S4F-H），验证受体功能。

6. NN501可入脑并激活特定神经环路

静脉注射荧光标记NN501VT750后1小时，脑成像显示药物富集于室周器（AP、OVLT等）及ARC、NTS等区域（图5A-E）。FOS免疫组化发现NN501激活脑干AP/NTS、臂旁核（PBN）、丘脑室旁核（PVT）及 parasubthalamic nucleus（PSTN）神经元（图5F-K），而异位表达 tetanus toxin 沉默TAC1^PSTN神经元后，NN501（而非GLP-1RA）的减重作用被阻断（图6E-F），表明PSTN Tac1神经元为其特异性下游通路。

结论与意义

本研究揭示PrRP类似物NN501通过双重激动GPR10/NPFFR2受体，以脂肪酸氧化为主要驱动力实现持久减重，其机制与传统GLP-1药物显著不同：NN501不依赖强效食欲抑制，避免了停药反弹与胃肠道副作用，且与GLP-1RA联用展现协同潜力。此外，NN501可突破血脑屏障激活脑干-下丘脑环路（如TAC1^PSTN神经元），为代谢疾病的中枢调控提供新视角。尽管研究目前局限于小鼠模型，但人类遗传学证据（PRLHR突变与肥胖相关）支持GPR10作为可靠治疗靶点。未来需在大型动物中验证NN501的代谢益处，并探索其与其他抗肥胖药物的协同效应。该成果发表于《Cell Metabolism》，为开发下一代肥胖疗法开辟了方向。