超越界限：当神经元行使免疫功能，免疫细胞扮演神经角色

《Signal Transduction and Targeted Therapy》：Beyond barriers: when neurons act immune and immunity acts neural

本期推荐Yu等发表于《Nature》的研究，该研究聚焦神经与免疫系统在早期发育中的交叉互动，揭示小胶质细胞通过胰岛素样生长因子1（IGF1）调控 prenatal 人脑GABA能神经发生。研究突破传统认知，将小胶质细胞重新定义为神经环路构建的“发育建筑师”，而非单纯免疫哨兵，为自闭症、癫痫等神经发育障碍的机制提供了新视角，并深化了“神经免疫连接组”框架的理论内涵。

　　

长期以来，神经系统与免疫系统被视为两条平行运行的生理路径：前者通过电信号传递信息，后者依赖细胞与分子应答抵御外敌。然而，随着研究的深入，这种“井水不犯河水”的认知正被不断涌现的证据冲击。尤其在脑发育、炎症性疾病乃至肿瘤微环境等场景中，神经与免疫细胞的交互日益频繁，暗示二者可能存在更深层的整合。例如，在自闭症、癫痫等神经发育障碍中，免疫异常常与神经功能失调并存，但二者如何协同导致病理改变仍是未解之谜。

在这一背景下，Yu等发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》的亮点文章，以《Nature》最新研究为切入点，系统梳理了神经与免疫系统的双向汇聚机制。研究不仅揭示了小胶质细胞通过IGF1促进人胎脑GABA能神经发生的新功能，还从“神经免疫突触”的细胞单元到“神经免疫连接组”的系统网络，构建了一套解释神经-免疫互作的理论框架。

为支撑上述观点，作者综合引用了多篇关键研究的技术策略，包括：

1. 1.
   人胎脑组织样本的单细胞转录组分析与体外微胶质细胞-神经元共培养模型，用于验证IGF1对GABA能神经元分化的调控；
2. 2.
   癫痫小鼠模型中光遗传学、化学遗传学干预及小胶质细胞特异性基因敲除技术，明确GABA_B受体-补体C3-C3aR通路在抑制性突触清除中的作用；
3. 3.
   肠道巨噬细胞与肠神经系统的体内成像及神经递质受体拮抗实验，揭示去甲肾上腺素（NE）、血管活性肠肽（VIP）等对巨噬细胞表型的重编程；
4. 4.
   感觉神经元中模式识别受体（如TLRs、STING）的激活实验及神经肽释放检测，证实神经元直接参与病原体识别与免疫细胞招募。

小胶质细胞：从免疫哨兵到神经环路建筑师

Yu等发现，在人胎脑发育阶段，小胶质细胞通过分泌IGF1促进GABA能抑制性神经元的分化与整合。这一发现将小胶质细胞的功能从传统的免疫监视拓展至神经环路的主动构建者，为理解神经发育疾病中抑制性环路异常提供了新机制。

神经免疫突触：双向控制的细胞接口

研究指出，神经元与免疫细胞通过“神经免疫突触”实现直接对话。例如，肠道胆碱能神经元释放乙酰胆碱（ACh）激活巨噬细胞β₂-肾上腺素能受体（β₂-AR），调控其抗炎表型；反之，巨噬细胞通过前列腺素（PGs）和ATP调节神经元兴奋性，形成局部反馈环路。

病理重塑：小胶质细胞突触修剪与癫痫

在癫痫模型中，过度活跃的GABA能神经元通过激活小胶质细胞GABA_B受体，触发补体C3-C3aR信号通路，导致抑制性突触被吞噬。这种病理性的突触修剪打破兴奋-抑制平衡，促进癫痫发作，而阻断GABA信号或补体通路可逆转该过程。

神经元作为先天免疫传感器

感觉神经元表达Toll样受体（TLRs）、STING等模式识别受体（PRRs），直接感知微生物或损伤信号，并释放P物质、降钙素基因相关肽（CGRP）等神经肽招募免疫细胞。同时，细胞因子（如IL-1β、TNF）反向调节神经元兴奋性，形成神经-免疫双向反馈。

综上所述，本研究通过多维度证据阐明，神经系统与先天免疫系统通过“神经免疫连接组”实现深度整合。小胶质细胞在发育中促进神经发生，在疾病中参与突触重塑；神经元不仅能传递电信号，还可直接感知免疫信号并调控炎症应答。这一范式转变为神经发育疾病、自身免疫病及感染性疾病的治疗提供了新靶点，例如通过干预补体C3-C3aR通路抑制癫痫突触丢失，或调节胆碱能信号恢复肠道免疫平衡。未来，针对神经免疫互作的精准调控有望成为跨疾病领域的新型治疗策略。