综述：中枢细胞代谢功能性血管耦合在健康与疾病中的作用

《npj Metabolic Health and Disease》：Central cytometabolic functional vascular coupling in health and disease

本综述深入探讨了大脑神经血管单元（ANVU）中神经元、星形胶质细胞和周细胞等核心细胞在功能性充血（Functional Hyperemia）中的精密协作与调控机制。文章系统梳理了各细胞特异性血管活性物质（如NO、PGE2、K+等）通过钙信号（Ca2+）、胰岛素受体（IR-A/IR-B）及PI3K/AKT通路调控脑血流（CBF）的时空动态关联，并重点阐释了胰岛素抵抗通过破坏细胞代谢（如葡萄糖利用GLUT3）、加剧Aβ沉积和tau蛋白过度磷酸化，在阿尔茨海默病（AD）等神经退行性疾病中导致神经血管耦合（NVC）功能障碍的关键病理机制。

　　

大脑作为高耗能器官，其功能的维持依赖于神经血管单元（ANVU）各组分间精准的协同调控。这一精密系统中，神经元、星形胶质细胞和周细胞通过复杂的信号对话，共同调控局部脑血流（CBF），以满足神经活动瞬间变化的能量需求，这一过程被称为功能性充血。

解剖、功能与疾病

神经元

神经元不仅是信息处理的基本单元，更是神经血管耦合的主动参与者。传统观点认为神经元活动通过反馈机制（能量需求驱动）或前馈机制（神经激活直接引发）调控血管张力。神经元释放的谷氨酸可通过激活神经元型一氧化氮合酶（nNOS）产生一氧化氮（NO），或通过环氧化酶-2（COX-2）生成前列腺素E₂（PGE₂）引起血管舒张。此外，乙酰胆碱（ACh）作用于内皮细胞M5型毒蕈碱受体也能介导NO依赖性血管扩张。值得注意的是，局部微环境因素如pH、O₂和CO₂分压也通过调节钾离子（K⁺）和钙离子（Ca²⁺）通道活性影响血管反应。在阿尔茨海默病及相关痴呆（ADRDs）中，神经元表现为葡萄糖利用率降低、去甲肾上腺素（NE）信号紊乱和钙稳态失调，这些变化共同导致脑低灌注和神经血管解偶联。

星形胶质细胞

星形胶质细胞以其独特的星形结构和丰富的终足包绕血管，占据神经血管单元的核心位置。传统星形胶质细胞-神经元乳酸穿梭假说（ANLSH）认为星形胶质细胞是乳酸的主要供应者，但新证据表明神经元自身也能高效摄取葡萄糖。星形胶质细胞通过Ca²⁺信号波动调控血管张力的机制尤为复杂：激活代谢型谷氨酸受体（mGluRs）或磷脂酶C（PLC）可导致花生四烯酸（AA）代谢产物（如EETs、PGE₂、20-HETE）的释放，从而引起血管舒张或收缩。然而，研究显示IP3R2基因敲除小鼠虽星形胶质细胞Ca²⁺信号大幅减弱，其体内血管反应性却基本保留，提示可能存在更细微的局部Ca²⁺微域调控。在ADRDs中，反应性星形胶质细胞表现为静息钙水平升高、钙瞬变振幅增大，这种钙失调通过激活钙调磷酸酶（calcineurin）加剧神经炎症，破坏血脑屏障（BBB）功能，并损害Aβ的类淋巴清除。

周细胞

位于毛细血管壁的周细胞是微循环的关键调节者。这些细胞通过表达胆碱能和肾上腺素能受体，对局部信号分子作出快速反应。例如，星形胶质细胞来源的20-HETE可引起周细胞收缩，而其释放的PGE₂通过作用于周细胞上的EP4受体促进血管松弛，此过程可被神经元源性NO抑制。去甲肾上腺素（NE）能诱发周细胞产生不依赖Ca²⁺的收缩反应，而ATP则通过升高周细胞内Ca²⁺引起血管收缩。在AD模型中，周细胞表现为异常钙信号和收缩过度，导致毛细血管停滞和脑低灌注。周细胞缺失还会破坏血管结构完整性，加速Aβ沉积，形成恶性循环。

超越钙信号：胰岛素的核心作用

大脑是胰岛素敏感器官，胰岛素受体（IRs）广泛表达于神经元、星形胶质细胞、周细胞和内皮细胞。IR存在两种亚型：神经元主要表达IR-A（对IGF-II高亲和力），而星形胶质细胞则富含IR-B（对胰岛素高亲和力，主要调控葡萄糖代谢）。胰岛素通过激活PI3K/AKT和MAPK信号通路，在维持葡萄糖代谢、抑制NE再摄取、调节蛋白激酶C活性等方面发挥关键作用。衰老和AD患者大脑中皮质胰岛素水平下降，胰岛素受体密度降低，出现脑胰岛素抵抗。这导致葡萄糖代谢受损、线粒体功能障碍，并促进Aβ积聚和tau蛋白过度磷酸化。临床研究显示，鼻内胰岛素（INI）给药能改善轻度认知障碍（MCI）和AD患者的认知功能，提升脑血流灌注，证实了靶向胰岛素通路的治疗潜力。

胰岛素对血管功能的影响

胰岛素通过激活血管内皮上的胰岛素受体，可经PI3K/eNOS通路引发血管舒张，或通过MAPK通路导致血管收缩。中枢注射胰岛素可增加心率和血流，该过程部分由内皮型一氧化氮合酶（eNOS）介导。内皮细胞特异性IR敲除小鼠表现为血脑屏障功能受损。在糖尿病和代谢综合征等中枢高胰岛素血症状态下，常伴随低灌注、心血管疾病风险增加和神经血管解偶联。AD患者血管相关的胰岛素受体功能受损，提示血脑屏障水平存在胰岛素抵抗。

结论

尽管神经血管耦合的部分信号调节因子已被明确，但考虑血管活性因子的时空关联至关重要。最新研究利用双光子显微镜发现，在清醒小鼠中血管扩张先于星形胶质细胞钙信号出现，这与早期麻醉动物或体外研究结果相反，凸显了研究模型的重要性。未来研究需通过三维成像技术更全面地表征神经血管单元的生物能量反应，并深入探索代谢紊乱（如通过去甲肾上腺素信号）影响神经血管耦合的具体机制，为AD等疾病的治疗提供新靶点。