综述：工程化人类子宫内膜模型在生殖健康与疾病中的应用

《npj Biomedical Innovations》：Engineering human endometrial model systems in reproductive health and disease

本综述系统总结了器官芯片(Organ-on-a-Chip)、类器官(Organoid)、生物材料及生物打印等前沿生物工程技术在构建功能性人类子宫内膜模型中的最新进展。文章重点阐述了这些模型在模拟子宫内膜生理结构、月经周期动态变化、胚胎植入过程以及子宫内膜异位症(Endometriosis)、阿舍曼综合征(Asherman Syndrome)等疾病机制研究中的应用价值，为生殖医学研究提供了更贴近人体生理的体外研究平台。

　　

人类子宫内膜生物学特征

人类子宫内膜是女性生殖系统的关键组成部分，其动态变化受卵巢甾体激素（雌激素和孕酮）的周期性调控。子宫内膜可分为功能层和基底层，包含上皮细胞、基质细胞、免疫细胞等多种细胞类型。在月经周期中，子宫内膜经历脱落、再生和分化过程，若未受孕，功能层会在孕酮水平下降时脱落。

妊娠期子宫内膜微环境

在早期妊娠中，囊胚在受精后5-6天与子宫壁接触并植入。绒毛外滋养层细胞（EVTs）迁移穿过子宫内膜，重塑母体螺旋动脉以确保胎儿发育所需的血液供应。子宫内膜微环境中的免疫细胞（如子宫自然杀伤细胞uNK细胞、调节性T细胞T_reg）和细胞外基质（ECM）成分通过精确调控滋养细胞侵袭深度，在妊娠建立中发挥关键作用。

工程化子宫内膜模型构建策略

子宫内膜类器官

子宫内膜上皮类器官（EEOs）可通过Matrigel三维培养系统长期扩增并保持激素响应性。近年来发展的组装箱（Assembloid）模型通过共培养上皮细胞与基质细胞，更好地模拟了子宫内膜的腺体结构和细胞间通讯。

器官芯片技术

微流控器官芯片能够模拟子宫内膜的血管化结构和机械力微环境。研究人员开发了包含上皮细胞、基质细胞和内皮细胞的三层血管化子宫内膜芯片，成功复现了月经周期中的激素响应和胚胎植入过程。

定制化生物材料

脱细胞子宫内膜细胞外基质（EndoECM）水凝胶可提供生理相关的微环境支持子宫内膜类器官培养。合成聚乙二醇（PEG）水凝胶通过整合素结合肽和基质金属蛋白酶（MMP）底物肽修饰，实现了子宫内膜类器官的定向分化。

生物打印技术

3D生物打印技术通过精确排列细胞和生物材料，构建了具有上皮层和基质层双分子结构的子宫内膜模型。这些打印构建体在动物模型中成功促进了子宫内膜形态恢复和生育功能改善。

子宫内膜模型在生物医学研究中的应用

疾病建模

子宫内膜异位症类器官成功保留了病变组织的侵袭特性和MMPs表达特征，为药物筛选提供了新平台。患者来源的子宫内膜癌类器官在保持肿瘤组织学特征和突变谱的同时，能够准确预测临床化疗反应。

组织再生

基于干细胞（如MSCs）和生物材料的再生医学策略在治疗薄型子宫内膜和阿舍曼综合征方面展现出潜力。负载生长因子的3D打印支架可有效抑制纤维化，促进子宫内膜上皮、基质和血管细胞的再生。

挑战与展望

当前子宫内膜模型仍面临血管网络和免疫成分缺失、批次间差异等挑战。未来通过整合多组学分析、生物传感和机械力调控，将推动更高仿生度的模型构建。类器官与器官芯片的融合（Organoids-on-Chips）有望实现具有灌注功能的复杂子宫内膜模型，为生殖医学研究提供更强大的平台。