表达CAV2的神经通过诱导代谢转向线粒体氧化磷酸化促进癌症干细胞特性

《Nature Communications》：CAV2-expressing nerves induce metabolic switch toward mitochondrial oxidative phosphorylation to promote cancer stemness

本研究针对肿瘤微环境中神经与癌细胞相互作用机制不清的问题，开展了CAV2表达神经调控头颈鳞癌干细胞特性的研究。发现癌细胞诱导三叉神经节CAV2表达上调，驱动代谢向氧化磷酸化转换，从而促进癌症干细胞特性。Cav2基因敲除显著抑制舌原位移植瘤生长，揭示了神经-癌细胞互斥通过代谢重编程影响肿瘤发生的新机制，为靶向肿瘤神经支配的抗癌治疗提供新方向。

　　

在头颈鳞状细胞癌(HNSCC)的研究领域，科学家们逐渐认识到肿瘤不仅仅是一团异常增殖的细胞，而是一个复杂的"生态系统"。其中，神经系统与癌细胞之间的相互作用近年来备受关注。就像植物会朝着阳光生长一样，癌细胞似乎也会"趋向"神经纤维，而神经也会被招募到肿瘤附近，这种双向的吸引关系被称为"神经-癌细胞互斥"。尽管这种现象在临床上被观察到与较差的预后相关，但其背后的具体分子机制，特别是神经如何影响癌细胞的恶性特性，仍然是一个亟待解开的谜团。

为了深入探索这一问题，发表在《Nature Communications》上的这项研究展开了系统性的探索。研究人员发现，癌细胞能够巧妙地"策反"周围的神经，使其表达一种名为小窝蛋白-2 (Caveolin-2, Cav2)的蛋白质。这种Cav2阳性的神经并非无辜的旁观者，它们积极地参与到肿瘤的进展中，通过重塑癌细胞的能量代谢方式，即从通常高效的糖酵解转向更基础的线粒体氧化磷酸化(Oxidative Phosphorylation, OXPHOS)，进而赋予癌细胞类似干细胞的特性——自我更新能力和更强的致瘤性。这种代谢"开关"的拨动，仿佛是开启了癌细胞潜藏的"永生"程序，使得它们更难被清除。

本研究主要采用了以下关键技术方法：利用原位舌癌移植模型和4-硝基喹啉-1-氧化物(4-NQO)诱导的HNSCC小鼠模型进行体内功能验证；通过全身性敲除、感觉神经元特异性敲除和胶质细胞特异性敲除等基因操作技术探究Cav2的细胞来源特异性功能；运用代谢组学分析评估癌细胞代谢途径的转变。

癌细胞驱动神经Cav2表达上调

研究人员首先发现，在头颈鳞状细胞癌的微环境中，癌细胞能够主动信号，促使附近的三叉神经节及其延伸至肿瘤的神经纤维中的Cav2表达水平显著升高。这建立了一种癌细胞与神经之间相互吸引的正反馈循环，为后续的相互作用奠定了基础。

Cav2缺失抑制肿瘤生长

为了验证Cav2的功能，研究团队构建了Cav2基因敲除小鼠模型。实验结果表明，无论是全身性敲除Cav2，还是特异性在感觉神经元或胶质细胞中敲除Cav2，都显著抑制了原位移植的舌肿瘤的生长。这直接证明了神经来源的Cav2在支持肿瘤生长中的关键作用。

Cav2阳性神经诱导代谢转向氧化磷酸化

机制探索揭示，表达Cav2的神经能够引导癌细胞的代谢状态发生根本性转变，即从通常活跃的糖酵解转向更多地依赖线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)。这种代谢重编程是细胞适应微环境压力和维持特定功能状态的重要方式。

代谢转向促进癌症干细胞特性

进一步的研究将代谢改变与细胞命运联系起来。氧化磷酸化的增强与癌症干细胞(Cancer Stem Cells, CSCs)特性的维持密切相关。CSCs是肿瘤中一小部分具有自我更新、分化和启动肿瘤形成能力的细胞，被认为是治疗抵抗和肿瘤复发的根源。本研究结果表明，由Cav2阳性神经所诱导的OXPHOS代谢状态，能够有效地赋予或增强癌细胞的干细胞样特性。

神经特异性Cav2缺失抑制肿瘤发生发展

在4-NQO诱导的HNSCC小鼠模型中（该模型能更好地模拟人类HNSCC的渐进发生过程），再次证实了上述发现。全局性或神经细胞类型特异性（感觉神经元或胶质细胞）的Cav2表达缺失，均有效地阻碍了肿瘤的发生和进展，突出了神经来源的Cav2在整个肿瘤发展过程中的持续性贡献。

本研究得出结论，癌细胞与神经（包括神经元和胶质细胞）之间存在一种活跃的相互作用。癌细胞通过上调神经中的Cav2表达，建立起一种互惠关系。Cav2阳性的神经进而通过诱导癌细胞代谢重编程，使其代谢模式转向线粒体氧化磷酸化，从而促进并维持了癌症干细胞特性，最终驱动了头颈鳞状细胞癌的肿瘤发生和进展。这项研究的重要意义在于，它揭示了一种此前未被充分认识的肿瘤促进机制：即肿瘤相关的神经可以通过代谢调控来影响癌症干细胞。这不仅深化了我们对肿瘤微环境复杂性的理解，更重要的是，它指出了靶向肿瘤神经支配（例如针对Cav2或其下游信号通路）可能成为一种有前景的新型抗癌治疗策略，为克服当前肿瘤治疗中面临的耐药性和复发难题提供了新的思路和潜在方向。