《Bone Research》：Molecular mechanisms and therapeutic implications of the sympathetic nervous system in bone-related disorders: a brain-bone axis perspective
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全球老龄化助推骨病高发，本文以“脑-骨轴”（BBA）框架系统梳理交感神经系统（SNS）通过去甲肾上腺素（NE）、多巴胺（DA）、神经肽Y（NPY）及瘦素（leptin）等信号调控成骨-破骨耦合，揭示SNS过激活在骨质疏松（OP）、骨关节炎（OA）、椎间盘退变（IVDD）中的核心致病地位，并提出靶向β-AR、D1/D2R、Y1R等“神经-centric”干预策略，为骨科精准治疗开启新范式。
背景：当骨骼遭遇“情绪”
全球60岁以上人口将在2050年突破21亿，骨病海啸逼近。传统观念里，骨骼只是“钢筋水泥”，但新研究让它拥有了“情绪”：大脑通过交感神经系统（SNS）把“压力”直接翻译成“骨量丢失”。这条双向热线被称为“脑-骨轴”（BBA）。
神经解剖：骨头里的“电线”怎么铺？
SNS胞体藏在胸腰段脊髓（T1-L2/3），节后纤维像细密电线分布于骨膜、骨髓及营养管。出生后第6天，小鼠股骨骨髓腔首次出现神经肽Y（NPY）阳性纤维；第10天，酪氨酸羟化酶（TH）与NPY共表达的肾上腺素能纤维已环绕骨骺区。值得注意的是，软骨本身无神经，但OA晚期血管侵入带来NPY交感纤维，直接把“疼痛”写进软骨。
分子对话：NE、DA、NPY、瘦素四重奏
去甲肾上腺素（NE）→β-肾上腺素受体（β-AR）→cAMP/PKA/CREB轴，一键抑制成骨转录因子RUNX2，同时上调RANKL，破骨细胞狂欢。
多巴胺（DA）走“双面”路线：D1样受体促骨形成，D2样受体抑破骨，还能关掉NLRP3炎症小体，给关节“灭火”。
神经肽Y（NPY）通过Y1R把骨髓间充质干细胞（MSCs）推向脂肪细胞，骨量“缩水”；中枢Y2R被拮抗后，下游NE释放减少，骨形成重获自由。
瘦素（leptin）更“分裂”：中枢激活SNS→NE↑→骨形成↓；外周却直接刺激PI3K/Akt通路，促成骨、抑破骨。肥胖患者出现leptin抵抗，中枢“刹车”失灵，NPY泛滥，骨量随之“跳水”。
疾病舞台：SNS如何“导演”三大骨病
骨质疏松：OVX小鼠模型里，β-AR激动剂terbutaline让成骨细胞“罢工”，破骨细胞“加班”；而β-AR阻断剂propranolol与甲状旁腺激素（PTH）联用，骨形成提升80%，骨折愈合按下快进键。
骨关节炎：NE低浓度抗炎、高浓度促凋亡；NPY通过Y2R→mTORC1把软骨细胞推向“衰老深渊”；leptin联手IL-6、IL-8点燃滑膜炎症，肥胖患者OA风险“加量不加价”。
椎间盘退变（IVDD）：退变人椎间盘里β-AR表达与病理评分正相关；NPY却扮演“护碟侠”，抑制髓核细胞凋亡与基质金属蛋白酶（MMPs），延缓ECM崩解。
治疗新玩具：从“化学”到“电光”
药理学：β-AR拮抗剂/PTH“鸡尾酒”已在小鼠验证；可注射水凝胶、外泌体、脂质体把药物精准送到关节腔，实现“神经局部麻醉”。
多巴胺受体：D1R激动剂通过ERK1/2对抗糖皮质激素诱导的骨丢失；D2样受体在类风湿关节炎（RA）微环境“精准抑破骨、促成骨”。
电-生物材料：电针仅升高关节局部NE，不扰动全身，缓解OA滑膜炎；压电ZnS@PDA-PRO复合支架在机械应力下释放Zn并阻断β-AR，把“电信号-神经-骨代谢”玩成闭环。
离子“暗语”：Mg、Zn、Cu刺激骨内感受→巨噬细胞释放PGE2→EP4受体→下丘脑腹内侧核（VMH）CREB磷酸化→交感神经输出↓，骨形成“松绑”。
未来彩蛋：脑-骨双向邮件
骨源激素骨钙素（OCN）能穿过血脑屏障，在帕金森病（PD）模型里拯救多巴胺神经元；而LCN-2、OPN等骨源细胞因子也参与神经炎症与髓鞘修复。下一步，科学家要破解“骨→脑”反馈如何调控认知与情绪，或许治疗神经退行性疾病的新靶点就藏在骨骼深处。
结语：给骨骼“松绑”，从神经开始
当骨科遇见神经生物学，SNS不再是单纯的“应激电缆”，而是骨代谢的“调音台”。靶向β-AR、DA-R、NPY-R、leptin通路及电-生物材料干预，已让动物模型里的骨量、软骨、椎间盘重获新生。未来，大型临床队列与AI辅助的“神经-骨”精准医学，将把“脑-骨轴”从概念推向病床，让老龄化社会的骨骼真正“硬核”起来。
