综述：减重诱导的骨丢失：作用机制与临床意义

《Bone Research》：Weight loss induced bone loss: mechanism of action and clinical implications

本综述系统阐述了减重（无论疾病相关或主动干预）对骨骼健康的多方面负面影响，包括骨密度（BMD）下降、骨微结构恶化及骨折风险增加。文章深入剖析了其复杂机制，涉及机械负荷减少、骨髓脂肪组织（BMAT）增加、激素（如雌激素、PTH、IGF-1）改变、营养缺乏及能量代谢紊乱等，并从转化医学视角探讨了优化骨骼健康管理的策略。

　　

减重，无论是源于疾病状态（如神经性厌食症、炎症性肠病）还是主动干预（如热量限制、减重手术），已被广泛认为是损害骨骼完整性的重要风险因素。尽管适度的体重减轻可带来代谢益处，但快速或持续的减重常常与骨矿物质密度（BMD）降低、骨微结构恶化以及骨折风险升高相关。其背后的机制复杂且涉及多因素，包括机械负荷减少、骨髓脂肪组织（BMAT）增加、激素和内分泌改变、营养缺乏以及能量代谢紊乱。这些机制相互交织，最终破坏骨重塑和稳态平衡。

疾病诱导的减重及其对骨骼健康的影响

神经性厌食症（AN）是导致严重体重减轻的典型疾病。研究发现，活动期AN患者的BMD显著低于健康对照，腰椎、股骨颈和全髋部BMD分别降低约16%、18%和23%。AN患者的骨微结构也出现异常，表现为体积骨密度（vBMD）降低、皮质骨厚度减少、骨孔隙度增加、骨小梁密度降低和分离度增加。骨折风险在AN患者中显著升高，标准化发病率比（SIR）在女性和男性中分别达到2.9和3.4。机制上，AN增加了骨髓脂肪性，并损害成骨过程，股骨颈和椎体脂肪分数与全髋BMD呈负相关。

炎症性肠病（IBD），包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD），常伴随体重减轻。IBD患者骨质疏松发生率高于对照人群，约为14.2%-20.1%。骨微结构改变在胫骨、腓骨和桡骨常见，CD患者比UC患者表现出更严重的皮质骨和骨小梁丢失。IBD相关骨丢失的发病机制是多因素的，与慢性炎症、吸收不良、肠道菌群改变和糖皮质激素使用有关。IBD通过抑制成骨细胞和激活破骨细胞改变骨微环境，导致骨密度降低和微结构受损。骨折风险增加约32%，CD患者的骨折发生率高于UC。

甲状腺功能亢进症（甲亢）是一种常见的内分泌疾病，全球患病率约0.2%-2.5%。过量的甲状腺激素刺激骨转换增强，主要表现为破骨细胞活化导致骨吸收增加、骨形成减少、BMD降低和骨折风险增加。甲亢对成骨细胞功能的影响尚不完全清楚，但骨形成与骨吸收之间的失衡是明显的，并与RANKL和OPG表达增加相关。

常见体重控制策略对骨代谢的影响

热量限制（CR）是一种旨在减少能量摄入以实现减重和改善代谢健康的饮食方案。然而，证据表明CR对骨骼代谢有害，表现为BMD和骨矿物质含量（BMC）降低、骨形成指标（如骨形成率、成骨细胞数量）减少以及骨吸收 concomitantly 增加。临床研究显示，CR诱导的减重对BMD的影响具有时间和部位依赖性。例如，在CALERIE试验中，健康中年人经过两年约12%的适度热量限制后，脊柱和髋部的面积BMD（aBMD）每年下降1%至2%。髋部BMD的下降更为明显，这可能归因于髋部以机械反应性皮质骨为主，而腰椎则以代谢活跃的骨小梁为主。长期随访研究显示CR相关的骨折风险升高。在骨转换标志物方面，CR干预初期，血清骨转换标志物（如骨钙素、I型胶原C末端肽（CTX）、N末端肽（NTX））显著增加，反映骨吸收加速。动物研究也证实了CR导致的骨骼改变存在部位特异性。

间歇性禁食（IF）是一种周期性限制能量摄入的饮食策略。关于IF对骨骼健康影响的证据不一致。对于隔日禁食（ADF），一些研究显示腰椎aBMD降低，而其他研究则未发现显著影响。时间限制性进食（TRE）试验通常报告对BMC没有影响。少数体内研究表明，IF在糖皮质激素诱导的骨质疏松（GIO）大鼠模型中显示出显著的骨保护作用，主要通过抑制破骨细胞生成和PTH分泌以及促进成骨细胞活性来实现。

药物治疗方面，胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）如司美格鲁肽（semaglutide）用于治疗2型糖尿病和肥胖。GLP-1 RAs对骨骼健康的影响研究结果不一。一些荟萃分析显示GLP-1 RA治疗不降低2型糖尿病患者的骨折发生率，甚至有研究显示其与骨折风险降低相关。然而，检查骨转换标志物和BMD的试验提供了更细致的视角。一项针对高骨折风险成年人的试验发现，司美格鲁肽组骨吸收标志物CTX显著增加，腰椎和全髋aBMD降低。动物研究提供了一些机制性见解，例如在卵巢切除（OVX）大鼠模型中，司美格鲁肽通过Wnt信号通路改善骨小梁微结构。

减重手术，特别是袖状胃切除术（VSG），由于操作相对简单、减重效果显著且对肠道吸收影响较小，其临床应用呈上升趋势。VSG术后BMD变化呈现部位特异性和人群依赖性。多项研究指出VSG后髋部BMD普遍下降，而腰椎和桡骨BMD变化较不一致。骨微结构分析显示，桡骨和胫骨的vBMD下降，骨小梁变薄、分离度增加和异质性升高，皮质孔隙度增加、厚度减少。关于骨折风险，大型队列研究报道VSG患者主要骨质疏松性骨折发生率略低于非手术对照组，但风险比（HR）无统计学差异。VSG会持续激活骨转换，表现为吸收和形成标志物均升高，但在术后6个月内两者相对平衡。

运动对减重期间的骨骼影响较为微妙。有氧运动可改善肥胖个体的BMD。阻力运动对肥胖个体骨代谢的影响存在争议，一些研究显示可增加BMD，另一些则未见显著效果。结合有氧和阻力运动的干预研究显示对骨代谢无显著影响。在肥胖老年人中，将阻力训练与减重计划结合可显著减弱髋部BMD的下降。动物研究证实运动有助于减轻与能量限制或减重相关的骨丢失。

减重诱导骨丢失的潜在机制

机械负荷减少是重要因素。骨骼是机械敏感器官，依赖于持续的机械刺激（来自体重的重力负荷和肌肉收缩产生的动态应变）来维持其结构和功能。减重减少了垂直力的传递，导致对成骨细胞的刺激减弱，进而引发净骨吸收。肌肉质量和力量的下降也会减少直接作用于骨骼的拉伸和剪切力。

骨髓脂肪组织（BMAT）积累是另一关键机制。与通常随减重而减少的内脏脂肪不同，BMAT在能量缺乏状态下会反常地增加。长期热量限制或病理性能量缺乏会导致骨髓基质细胞（BMSC）分化改变，间充质祖细胞向脂肪生成转变，牺牲成骨生成，导致骨形成减少和BMAT增加。BMAT的扩张与BMD降低相关，但其关系复杂，受减重方法、部位特异性反应和代谢状态的影响。

激素和内分泌变化扮演重要角色。减重，尤其是热量限制、过度体力活动或心理压力导致的低能量可用性，常引起功能性下丘脑性闭经（FHA），其特征是低雌激素血症。低雌激素水平破坏骨形成与吸收的平衡。甲状旁腺激素（PTH）在减重手术后，特别是吸收不良性手术后，常出现继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT），升高的PTH水平与骨转换增加和BMD降低（尤其是皮质骨）相关。胰岛素样生长因子1（IGF-1）是骨代谢的关键合成代谢调节因子，其水平在热量限制或快速减重状态下显著下降。脂肪因子如 leptin 和 adiponectin 的变化也影响骨代谢。减重后 leptin 水平下降与骨形成标志物减少和骨吸收标志物升高相关。而 adiponectin 水平升高可能抑制成骨细胞活性和/或促进破骨细胞生成。

胃肠道激素的变化也参与调节。减重手术后，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）、肽YY（PYY）等肠道激素分泌显著增加，而ghrelin水平下降。这些激素通过直接和间接机制影响骨重塑。肠道菌群的改变及其代谢产物（如短链脂肪酸SCFAs）也可能通过调节IGF-1等通路影响骨转换。

维生素D和钙代谢紊乱是减重期间，尤其是减重手术后常见的代谢紊乱。肥胖个体本身易出现血清25羟维生素D（25(OH)D）水平低。减重后，维生素D水平常进一步下降，钙吸收受损，导致PTH分泌增加，引发骨吸收。补充钙和维生素D可以适度改善骨代谢标志物，抑制SHPT，减缓骨丢失，但其效果受剂量、时机、个体差异和手术类型等因素限制，无法完全阻止骨丢失。

结论与未来展望

减重在降低心血管代谢风险方面有益，但始终对骨骼健康产生不利影响。骨丢失可归因于营养缺乏（尤其是钙和维生素D）、激素改变（性腺、甲状腺和生长激素活性降低）、机械负荷减少以及BMAT扩张等多种因素的综合作用。尽管在减重期间实施了钙和维生素D补充，但这些措施往往不足以完全抵消骨骼恶化。随着抗肥胖治疗的日益普及，减重诱导的骨丢失成为一个临床挑战，凸显了在实现整体代谢健康的同时保护骨量的综合策略的必要性。未来的研究需要进一步阐明不同减重方式对骨骼的长期影响及其精确机制，并探索更有效的骨骼保护策略。