SynaptopathyDB：整合突触蛋白质组与遗传表型数据，揭示神经系统疾病新机制

《Scientific Reports》：SynaptopathyDB integrates synaptic proteomes, genetic and phenotypic data to advance research on nervous system disorders

本研究针对突触病（synaptopathy）研究中数据分散的瓶颈，开发了SynaptopathyDB在线平台，整合64项哺乳动物突触蛋白质组数据及OMIM、ICD-11等多源遗传表型资源。研究通过严格筛选获得3,437个高置信度突触蛋白（SynProteomeCONS），发现其中954个基因突变与1,266种中枢/周围神经系统疾病相关，显著富集于癫痫、运动障碍及认知表型（如HPO术语P<10-45）。该平台为解析突触蛋白变异与疾病表型关联提供了系统化工具，推动靶向治疗开发。

　　

当我们谈论大脑疾病时，无论是阿尔茨海默病、癫痫还是精神分裂症，科学家们逐渐意识到一个问题：许多病症的根源可能藏在神经元之间那些微小的连接点——突触中。突触是神经信号传递的关键结构，其蛋白质组成的异常（即突触病）已被证实与数百种神经系统疾病相关。然而，随着基因组学和蛋白质组学数据的爆炸式增长，研究人员面临一个严峻挑战：海量的突触蛋白数据、基因突变信息和临床表型记录分散在不同数据库中，缺乏统一平台进行整合分析。这不仅阻碍了对疾病机制的深入理解，也拖慢了精准医疗的开发步伐。

为解决这一难题，由Oksana Sorokina、Digin Dominic等来自英国爱丁堡大学的研究团队在《Scientific Reports》上发表了最新研究成果。他们开发了一个名为SynaptopathyDB的在线资源（www.synaptopathydb.org），首次系统整合了64项哺乳动物突触蛋白质组研究数据与OMIM（Online Mendelian Inheritance in Man）、ICD-11（International Classification of Diseases）、HPO（Human Phenotype Ontology）等权威遗传表型数据库，构建了一个可搜索、可可视化分析的一站式平台。

为了建立高置信度的突触蛋白参考集，团队从超过8,000个候选蛋白中筛选出在至少5项独立研究中被重复验证的3,437个蛋白，定义为SynProteome^CONS。进一步根据突触亚结构定位，将其划分为突触后终端特有蛋白集（SynProteome^POST，1,354个蛋白）、突触前终端及共有蛋白集（SynProteome^PRE+，456个蛋白）以及未定位的突触体蛋白集（SynProteome^SYN，1,627个蛋白）。通过跨数据库关联分析，发现35.9%的SynProteome^CONS基因（1,236个）携带OMIM疾病相关突变，其中78%（954个基因）直接导致中枢或周围神经系统疾病。

疾病类型分析显示，突触基因突变高度富集于ICD-11的第8章（神经系统疾病，343个基因）、第6章（精神行为或神经发育障碍，227个基因）、第20章（发育异常，227个基因）及第5章（内分泌/代谢疾病，316个基因）。值得注意的是，突触前蛋白集（SynProteome^PRE+）在神经系统疾病中显著富集（p=2.4×10^-8），而突触后蛋白集（SynProteome^POST）与精神神经发育障碍关联更强（p=7.9×10^-6）。在神经系统疾病亚类中，癫痫和运动障碍相关基因数量最多，且主要由CNS表型主导。

表型层面，研究通过HPO富集分析识别出739个显著富集的表型术语，其中18个核心神经系统表型（如认知障碍、运动异常）的富集显著性达到P<10^-5–10^-45。进一步聚类显示，认知、运动和癫痫表型在异常神经系统生理类别中高度集中，提示突触基因突变对特定神经功能模块的破坏具有选择性。

值得注意的是，疾病发现时序分析显示，突触基因相关疾病的年发现量在2013年达到峰值后持续下降，截至2024年累计发现1,768种疾病（含502种非神经系统疾病）。这一趋势暗示当前已知的突触疾病谱系已接近饱和，但SynProteome^CONS中仍有64%的基因尚未与疾病关联，为未来研究留下广阔空间。

关键技术方法概述

研究团队通过手动筛选PubMed中2000年以来的突触蛋白质组研究，整合64项数据集并统一映射至Entrez、UniProt等标准基因标识。采用至少5次独立实验重复的阈值筛选高置信度突触蛋白，利用超几何检验和错误发现率校正进行基因-表型富集分析，并通过HPO、ICD-11等 ontology 工具标准化疾病分类。平台采用React.js与Flask框架构建，支持多标识符检索及API数据导出。

研究结果

Identifying a consensus set of synapse proteins

通过64项研究整合，团队定义了3,437个高重现性突触蛋白（SynProteome^CONS），并进一步划分为突触后（SynProteome^POST）、突触前（SynProteome^PRE+）和未定位突触体（SynProteome^SYN）三个亚集，为后续分区功能分析奠定基础。

Disease-relevant genetic variants target all synapse compartments

跨数据库分析显示，突触前区疾病基因富集度最高（84.4%与神经系统疾病相关），且CNS表型在各类突触区均占主导（57-62%），证明突触各功能区均易受遗传变异影响。

Types of brain diseases and their phenotypes

ICD-11章节分布揭示突触突变集中于神经系统疾病、精神发育障碍、发育异常及代谢疾病四大类。表型富集分析进一步明确认知、运动及癫痫为核心表型模块，体现突触功能障碍的表型特异性。

Declining rate of discovery of diseases linked to synapse mutations

疾病发现曲线表明突触疾病谱系发现进入平台期，但多数突触蛋白基因尚未与疾病关联，提示未来研究方向可能转向复杂表型或非经典突触功能探索。

讨论与意义

SynaptopathyDB的建立标志着突触病研究从分散数据走向系统化整合。该平台不仅提供基因-疾病-表型关联查询功能，还通过可视化工具揭示疾病发现趋势和表型聚类规律。研究证实突触蛋白变异对神经系统疾病的广泛影响，尤其凸显突触前区在神经系统疾病中的关键作用。此外，突触蛋白表达的时空特异性（如synaptome mapping研究提示的脑区差异）为解释表型特异性提供了新视角。未来通过结合单突触分辨率空间蛋白质组技术，SynaptopathyDB有望在精准医疗中指导靶向突触的治疗策略开发。团队计划每年更新数据库，持续推动对突触病机制的深度解析。