跨人群分析揭示TMEM175、SCARB2与CTSB在帕金森病风险中的遗传关联

《npj Parkinson's Disease》：TMEM175, SCARB2 and CTSB associations with Parkinson’s disease risk across populations

本研究针对既往帕金森病（PD）遗传研究存在的样本量不足、人群偏向欧洲裔等问题，利用全球帕金森病遗传计划（GP2）大规模队列（33,733例患者与18,703例对照），系统评估了溶酶体相关基因TMEM175、SCARB2与CTSB的常见和罕见变异在十个人群中与PD风险的关联。研究不仅验证了已知风险变异在欧洲人群中的显著性，还发现了多个新的独立信号，并揭示了SCARB2罕见变异在非欧人群中的潜在负担。该研究强调了溶酶体通路在PD发病中的核心作用及其遗传异质性，为开发跨人群的精准医疗策略提供了重要依据。

　　

在大脑深处一个名为黑质致密部的区域，多巴胺神经元的进行性丧失，是帕金森病（Parkinson's Disease, PD）最核心的病理改变。与此同时，细胞内出现由错误折叠的α-突触核蛋白（alpha-synuclein, α-syn）聚集形成的路易体（Lewy bodies），如同细胞内的“垃圾堆”，标志着蛋白质稳态的失衡。近年来，科学家们将目光投向了细胞内的“回收站”——溶酶体（lysosome）。这个细胞器负责降解受损的蛋白质和脂质，其功能失调被认为是帕金森病发病的关键环节。其中，葡萄糖脑苷脂酶（Glucocerebrosidase, GCase）的功能尤为重要，由GBA1基因编码的GCase活性降低，会直接导致α-syn的堆积，而GBA1基因的变异也是帕金森病最强的遗传风险因素之一。

然而，溶酶体功能的维持是一个复杂的网络，除了GBA1，还有其他多个基因参与其中。例如，TMEM175基因编码的质子通道负责调节溶酶体内的酸碱度（pH值），为水解酶创造最佳工作环境；SCARB2基因编码的蛋白质负责将GCase从内质网运输到溶酶体；而CTSB基因编码的组织蛋白酶B（Cathepsin B）则直接参与α-syn的降解。全基因组关联研究（Genome-Wide Association Study, GWAS）已经提示TMEM175、SCARB2和CTSB基因座与帕金森病风险相关。但此前的研究存在明显局限：样本量不足限制了统计效力；研究人群高度偏向欧洲裔，无法反映全球范围的遗传背景；对不同类型变异（常见与罕见）的分析也较为零散。这些局限性阻碍了我们对溶酶体通路在帕金森病中完整作用的理解。

为了克服这些挑战，由Wenhua Sun、Claudia Schulte、Thomas Gasser和Manuela Tan等领导的研究团队，依托规模空前的全球帕金森病遗传计划（Global Parkinson's Genetics Program, GP2），进行了一项跨人群的大规模遗传分析。他们的研究成果发表在《npj Parkinson's Disease》上，论文题为“TMEM175, SCARB2 and CTSB associations with Parkinson's disease risk across populations”。这项研究旨在系统性地阐明TMEM175、SCARB2和CTSB这三个关键溶酶体基因的常见和罕见变异，在十个不同祖先来源的人群中，与帕金森病风险的关联，以期揭示溶酶体通路遗传风险的普适性和特异性。

研究人员利用GP2第10次数据发布的大规模基因分型数据，涵盖了33,733名帕金森病患者和18,703名健康对照，这些参与者来自十个不同的人群，包括欧洲裔（GP2-EUR）、非洲裔美国人（GP2-AAC）、非洲裔（GP2-AFR）、德系犹太人（GP2-AJ）、拉丁美洲和印第安人（GP2-AMR）、中亚（GP2-CAS）、东亚（GP2-EAS）、中东（GP2-MDE）、南亚（GP2-SAS）以及具有复杂混合历史的个体（GP2-CAH）。为了专注于评估TMEM175、SCARB2和CTSB的独立效应，研究中排除了所有携带已知GBA1风险变异的个体。分析策略包括：首先验证已知GWAS风险变异在不同人群中的关联；其次，通过条件分析（GCTA-COJO）寻找每个基因区域内独立于已知信号的新关联信号；然后，利用SKAT-O方法进行基因负担分析，检验罕见变异（次要等位基因频率MAF ≤ 1%）的累积效应是否与疾病风险相关；最后，进行基于单个罕见变异的分析，以识别可能驱动关联的特定变异。

TMEM175基因的关联分析揭示跨人群风险信号

研究首先验证了TMEM175基因中两个著名的错义变异：p.Met393Thr（rs34311866）和p.Gln65Pro（rs34884217）。在欧洲人群中，p.Met393Thr与帕金森病风险增加显著相关（比值比[OR] = 1.25），而p.Gln65Pro则显示出保护趋势，这与既往研究一致。更重要的是，该风险信号在南亚人群（GP2-SAS, OR=1.83）和德系犹太人群（GP2-AJ, OR=1.43）中也显示出显著关联，提示该风险等位基因的影响可能超越了欧洲人群。然而，由于等位基因频率过低，这两个变异在非洲裔和东亚人群中的分析受到限制。

通过条件分析，研究人员在TMEM175基因座内发现了新的独立信号。在德系犹太人群中，内含子变异rs6599388被鉴定为一个独立的危险因素。在东亚人群中，另一个内含子变异rs3755956被确定为全新的独立信号，且与p.Met393Thr不存在连锁不平衡（LD），表明这是一个人群特异性的风险位点。值得注意的是，对TMEM175基因的罕见变异负担分析（包括所有外显子变异或仅包括非同义和功能丧失性变异）在所有十个人群中均未发现显著关联，这表明TMEM175对帕金森病风险的贡献主要来自常见变异，而非罕见变异的累积效应。

SCARB2基因：新独立信号与人群特异性罕见变异

对于SCARB2基因，既往GWAS报道的两个内含子变异rs6812193和rs6825004，在本次研究的欧洲人群中进行多重检验校正后未达到显著性，在其他人群中也无显著关联。然而，条件分析揭示了新的重要发现。在欧洲人群中，研究人员发现了一个全新的独立内含子信号rs11547135。共定位分析（colocalization analysis）显示，该变异与SCARB2基因在血液（eQTLGen数据库）和脑组织（GTEx数据库）中的表达水平强烈相关，其效应等位基因T与SCARB2表达上调相关，提示rs11547135可能通过调节SCARB2的表达水平来影响帕金森病风险。此外，在德系犹太人群和拉丁美洲/印第安人人群中，也分别鉴定出新的独立信号rs530111925和rs73828719。

在罕见变异分析方面，SCARB2基因的负担分析在非洲裔美国人、德系犹太人和东亚人群中显示出名义上的显著性，但经过多重检验校正后未保留。进一步的单变异分析则发现了一些有趣的候选者：在非洲裔美国人中，错义变异p.Val149Met与疾病风险增加相关；在德系犹太人中，p.Met159Val可能具有保护作用；在东亚人群中，p.Asp194Asn和p.Ile144Leu两个错义变异被识别，但它们对风险的影响方向相反（一个增加风险，一个可能保护）。这些发现提示SCARB2的罕见变异可能在不同人群中以复杂的方式贡献于疾病风险，但效应方向的不一致性可能使得传统的负担分析（假设所有变异效应方向一致）难以检测到显著信号。

CTSB基因：条件性信号与人群特异性变异

对于CTSB基因，已知的GWAS风险变异rs1293298在欧洲人群中得到验证，与风险降低相关（OR=0.89）。条件分析在欧洲人群中识别出另一个内含子变异rs1293289，但它与rs1293298高度连锁，因此可能不是完全独立的信号。在拉丁美洲/印第安人人群中，发现了一个全新的独立内含子信号rs73551266。与TMEM175类似，CTSB基因的罕见变异负担分析在所有人群中均未发现显著关联。

研究结论与重要意义

这项研究通过对GP2大规模多祖先队列的深入分析，有力地证实了溶酶体相关基因TMEM175、SCARB2和CTSB在帕金森病遗传易感性中的重要作用。研究的主要结论和意义可归纳如下：

首先，研究成功复制了TMEM175 p.Met393Thr作为欧洲人群帕金森病的明确风险因素，并将其关联性扩展至南亚和德系犹太人群，强调了该变异风险的跨人群相关性。同时，在不同人群中发现的新的独立信号（如TMEM175 rs3755956在东亚，SCARB2 rs11547135在欧洲等），揭示了帕金森病遗传结构的种群异质性。这种异质性可能源于不同人群间独特的连锁不平衡模式和单倍型结构。

其次，对SCARB2基因的深入分析是本研究的一大亮点。新发现的独立信号rs11547135与基因表达调控相关，为其功能重要性提供了强有力的支持，值得后续实验研究验证其分子机制。同时，在非欧洲人群（非洲裔美国人、德系犹太人、东亚）中检测到的SCARB2罕见变异的名义关联，尽管需要更大样本的验证，但提示了在这些人群中研究罕见变异的重要性。这些罕见变异效应方向的不一致性也提醒我们，对于某些基因，针对特定致病性变异而非整个基因进行干预可能是更精准的策略。

最后，TMEM175和CTSB基因的罕见变异负担分析结果为阴性，结合SCARB2分析中观察到的双向效应，表明对于溶酶体功能相关基因，简单地累加所有罕见变异的效应可能会掩盖真实的生物学关联。未来研究需要更精细的方法来区分风险性和保护性变异。

总之，这项研究极大地丰富了我们对于溶酶体通路在帕金森病中遗传基础的理解，突出了在遗传背景多样化的人群中进行研究的重要性。研究成果为开发针对特定人群或特定遗传变异的精准预防和治疗策略奠定了坚实的遗传学基础，推动帕金森病研究向更加包容和精准的方向迈进。未来研究应着重于对已识别的新变异进行功能验证，并继续扩大非欧洲人群的样本规模，以更全面地揭示帕金森病的遗传全景图。