基于深度学习从动态葡萄糖监测数据中挖掘2型糖尿病遗传风险的数字化生物标志物

《npj Metabolic Health and Disease》：A deep learning-derived digital biomarker of dysglycemia and its association with genetic risk of type 2 diabetes

本研究针对传统连续葡萄糖监测(CGM)指标难以全面捕捉高维时间序列数据中血糖异常信息的问题，开发了一种基于深度学习的数字化生物标志物(DP-score)。研究人员通过残差卷积神经网络从CGM数据中提取糖尿病相关特征，发现DP-score与HbA1c、平均血糖、血糖波动显著相关(P<0.001)，且在校正传统指标后仍能独立预测糖尿病风险(OR=3.46, P=0.018)。更重要的是，该标志物与2型糖尿病多基因风险评分(PRS)存在显著关联(β=0.14, P=0.007)，揭示了其在识别遗传高风险人群方面的潜力，为糖尿病早期预防提供了动态监测工具。

　　

在全球糖尿病患病率持续攀升的背景下，2型糖尿病(T2D)已成为重大的公共卫生挑战。据估计，到2045年全球糖尿病患者将达到7.83亿，其中T2D占比约90%。虽然研究表明健康生活方式干预可使T2D风险降低58%，但长期依从性差一直是制约预防效果的关键瓶颈。动态反馈作为有效的行为改变技术，有望改善干预依从性，而如何获得准确、全面的血糖异常评估指标成为亟待解决的问题。

传统血糖评估方法如指尖血糖检测和糖化血红蛋白(HbA1c)测量只能提供单时间点的血糖信息，而连续葡萄糖监测(CGM)技术虽然能持续记录血糖数据，但衍生的多个指标（如血糖在目标范围内时间[TIR]、高血糖时间[TAR]等）难以综合反映复杂的血糖异常模式。这种"指标泛滥"现象反而增加了临床应用的复杂性。

针对这一挑战，广州国家实验室的邵坚、潘颖等研究人员开展了一项创新性研究，利用深度学习技术从CGM数据中挖掘糖尿病相关的血糖异常特征，开发了一种名为DP-score的数字化生物标志物。该研究发表于《npj Metabolic Health and Disease》杂志，通过多维度验证证明了这一新型标志物在糖尿病风险评估和遗传风险识别方面的独特价值。

研究人员主要采用了残差卷积神经网络模型开发、梯度加权类激活映射(Grad-CAM)可视化分析和多基因风险评分(PRS)计算等关键技术方法。研究数据来源于两个独立队列：主要数据集包含502名参与者（423名糖尿病患者）的3113天CGM数据；验证数据集来自重庆第五人民医院体检中心的264名参与者（16名糖尿病患者）的1759天CGM数据。

DP模型性能

研究团队构建的深度学习模型在主要测试数据集中的AUROC达到0.99(95% CI: 0.97-1.00)，在验证数据集中的AUROC为0.89(95% CI: 0.80-0.97)，表明模型能有效区分糖尿病与非糖尿病人群。校准曲线显示预测概率与实际观察值吻合良好，Brier评分为0.044。

DP-score与HbA1c和CGM指标的关系

在验证数据集中，DP-score与HbA1c显著相关(β=0.60, 95% CI: 0.50-0.70, P<0.001)，即使校正年龄、性别和BMI后相关性依然存在(β=0.48, 95% CI: 0.38-0.59, P<0.001)。DP-score还与血糖波动指标MAGE(β=0.91, 95% CI: 0.87-0.96, P<0.001)和平均血糖(β=0.61, 95% CI: 0.51-0.70, P<0.001)显著相关。与常用CGM指标相比，DP-score的AUROC和AUPRC均更高，表明深度学习能从高维CGM数据中提取更丰富的血糖调节信息。

DP-score与T2D多基因风险评分的关系

研究发现DP-score与T2D的PRS存在显著关联(β=0.14, 95% CI: 0.04-0.25, P=0.007)，表明这一数字化生物标志物能够捕捉T2D的遗传风险。特别值得注意的是，在连续7天监测中持续处于DP-score最高四分位(Q4)的参与者，其PRS显著高于其他参与者(P=0.007)，提示这一亚组可能代表T2D的高危人群。

DP-score的动态轨迹

对223名非糖尿病患者连续7天的CGM监测分析显示，95.07%的参与者在观察期间至少发生过一次DP-score四分位数的转换，平均每日转换率达到63.53%。这种动态波动特征凸显了血糖异常的日间变异性，也说明了动态监测的必要性。

DP模型的可视化解释

通过Grad-CAM方法生成的特征重要性图谱显示，DP-score主要关注04:30-05:30、06:30-08:00和12:00-14:00等特定时间区间，这些时段对应空腹血糖和餐后血糖水平，不仅是血糖异常的特征，也是美国糖尿病协会(ADA)诊断标准中的关键组成部分。这一发现增强了DP-score在评估血糖异常程度方面的可解释性。

研究结论表明，深度学习衍生的DP-score作为一种数字化生物标志物，能够全面捕捉CGM数据中的血糖异常信息，并与T2D的遗传风险密切相关。这一标志物不仅减少了多重CGM指标解读的复杂性，还能实现更精确的血糖异常评估。其动态特性使得持续监测血糖控制效果成为可能，为非糖尿病人群提供实时反馈，有助于提高长期干预依从性。

该研究的创新之处在于将深度学习技术与CGM数据相结合，开发出能够反映遗传风险的数字化生物标志物。特别是发现持续处于高DP-score状态的个体具有更高的遗传风险，为早期识别高危人群提供了新思路。随着无创CGM技术的发展，这一标志物在糖尿病预防中的应用前景将更加广阔。

然而，研究也存在一定局限性。尽管在两个独立数据集中验证了模型的一致性，但验证数据集中T2D患者数量有限可能影响统计效能和普适性。未来需要更大规模、更多样化的数据集进行进一步验证。DP-score动态轨迹分析虽然描述了非糖尿病人群血糖调节的进展模式，但需要更严格的定量方法来表征这些复杂的动态过程。

总体而言，这项研究为糖尿病预防提供了新的技术路径，通过数字化生物标志物实现遗传风险与动态血糖监测的有机结合，有望在精准预防领域发挥重要作用。深度学习与连续葡萄糖监测的融合代表了糖尿病风险管理的新方向，为个体化干预策略的制定提供了科学依据。