《Ultrasound in Medicine & Biology》：First-in-Human Safety and Efficacy Study on Combination of High-Intensity Focused Ultrasound Sonication and Micellar Nanoparticle-Encapsulated Epirubicin, K-912: A Novel Sonodynamic Therapy for the Treatment of Refractory Abdominal Cancers
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首次人体试验评估超声动力学治疗（SDT）联合新型HIFU设备MS-2与纳米颗粒表柔比星K-912治疗晚期腹部癌症的安全性和有效性。采用3+3剂量递增设计，12例患者（胰腺癌11例，胆管细胞癌1例）完成治疗，未观察到≥3级不良反应。最佳耐受剂量为HIFU 150W和K-912 80mg/m2，总疾病控制率66.7%，肿瘤坏死率75%。
村垣良宏（Yoshihiro Muragaki）| 索福尼·阿达希（Atsushi Sofuni）| 冈本淳（Jun Okamoto）| 佐藤智（Tohru Satoh）| 石崎宏（Hiroshi Iseki）| 生田聡子（Soko Ikuta）| 浅井康嗣（Yasutsugu Asai）| 吉泽信（Shin Yoshizawa）| 梅村新一郎（Shin-ichiro Umemura）| 東井隆夫（Takao Itoi）
东京女子医科大学，高级生物医学工程与科学系，日本东京新宿区
摘要
目的
这项首次在人体进行的临床试验旨在评估使用新型触发脉冲高强度聚焦超声（HIFU）设备MS-2以及微胶粒包裹的表柔红霉素K-912的声动力疗法（SDT）在无法切除的难治性腹部癌症患者中的安全性和有效性。
方法
这是一项单中心的前瞻性探索性临床试验。根据3+3设计，HIFU超声功率（1 MHz时为75 W和150 W）和K-912剂量（30 mg/m2和80 mg/m2）逐步增加（共4个队列）。每个队列包含3名患者。K-912在HIFU治疗前一天通过静脉给药。
结果
共有12名患者完成了SDT治疗，其中11名为IV期胰腺癌患者，1名为胆管细胞癌患者。平均超声治疗时间为22.3分钟，总治疗次数为17.4次。在HIFU治疗后的30天内，未观察到任何3级或更严重的不良事件。未发现与K-912相关的不良事件。可耐受的HIFU超声功率和K-912剂量分别为150 W和80 mg/m2。完全和部分肿瘤凝固坏死的比例分别为33.3%和41.7%。33.3%的患者疼痛得到缓解。
结论
本试验表明，使用MS-2和K-912的SDT在晚期腹部肿瘤患者中是安全且耐受性良好的，并显示出有希望的初步临床效果。
引言
高强度聚焦超声（HIFU）是一种非侵入性方法，通过在体内使用聚焦超声来通过热消融和空化作用诱导组织坏死[1]。在日本，HIFU已被批准用于前列腺增生、子宫腺肌症和骨转移引起的疼痛的治疗。其在良性及恶性肿瘤管理中的应用已得到广泛研究[[2], [3], [4]]。然而，HIFU需要较高的热能来烧灼活组织和肿瘤，而且超声波在空气存在下会发生弯曲并被骨头折射，因此存在无意中损伤非目标部位的风险[5,6]。特别是，在治疗靠近胃肠道的病变时，由于穿孔等并发症的风险，使用HIFU较为困难[7]。
声动力疗法（SDT）结合了HIFU和声敏剂[8]，旨在与传统单药治疗相比降低HIFU超声功率和声敏剂剂量[9]。尽管SDT的具体机制尚不完全清楚，但一种可能的机制是，超声空化通过微泡产生的微喷射增加细胞膜通透性[10]，同时声敏剂诱导产生细胞毒性活性氧（ROS）[[11], [12], [13]]。我们开发了一种新的HIFU超声序列（触发HIFU序列），包括重复使用高强度脉冲和中等强度脉冲来在体内生成和维持空化泡[[14], [15], [16]]。新型触发脉冲HIFU设备MS-2通过电子聚焦扫描和空化增强加热来扩大治疗区域[14]，从而缩短治疗时间。
K-912（NC-6300）是一种表柔红霉素与聚乙二醇聚天冬氨酸嵌段共聚物结合物，设计用于通过肿瘤渗透性在肿瘤中积聚，并在肿瘤组织的酸性环境中释放表柔红霉素[17,18]。表柔红霉素目前用于治疗多种血液系统和实体恶性肿瘤[19]。动物实验表明，K-912比表柔红霉素具有更强的抗肿瘤效果和更低的毒性[20,21]。在I期试验中，K-912在各种实体肿瘤患者中耐受性良好，且毒性低于表柔红霉素本身[22]。最大耐受剂量（MTD）和推荐的II期剂量估计为170 mg/m2，高于表柔红霉素的剂量，并在乳腺癌和血管肉瘤患者中观察到初步临床效果[23]。HIFU MS-2和K-912的组合比单独使用HIFU更能显著增加细胞毒性ROS的产生[24]。临床前研究表明，这种SDT系统比单独使用HIFU MS-2或K-912更安全有效[9,25]。
在这里，我们报告了首次在人体进行的SDT临床试验，将HIFU MS-2与K-912结合用于难治性腹部癌症患者，以评估治疗的安全性、耐受性和有效性。
研究设计和患者
这是一项首次在人体进行的、单中心、非随机、非比较性的剂量递增试验，对象为已用尽标准治疗方案的晚期腹部实体肿瘤成人患者。
该剂量递增试验于2017年5月至2017年10月在日本东京医科大学胃肠病学和肝病学系进行。HIFU功率（75 W和150 W）和K-912剂量（30 mg/m2）逐步增加，共分为4个队列：队列1（30名患者）
患者情况
共有12名患者完成了SDT治疗，其中11名为IV期胰腺癌患者，1名为胆管细胞癌患者。所有患者均无需全身麻醉或镇静即可完成SDT治疗。平均HIFU超声治疗时间为22.3分钟，总治疗次数为17.4次。每次治疗为5秒的HIFU照射，治疗时间是从第一次HIFU开始到最后一次结束的总时长。基线人口统计信息如下：
讨论
在这项首次在人体进行的试验中，我们结合了新型触发脉冲HIFU MS-2和微胶粒包裹的表柔红霉素K-912的SDT系统，证明其在难治性胰腺癌和胆管细胞癌患者中是安全且耐受性良好的。HIFU功率和K-912剂量在四个队列中逐步增加。在SDT治疗期间以及治疗后的第1周和第4周，任何队列中均未观察到3级或更严重的不良事件。未观察到与K-912相关的不良事件。
结论
使用MS-2作为HIFU设备、K-912作为声敏剂的SDT在晚期腹部肿瘤患者中是安全且耐受性良好的，最大耐受剂量（MTD）为HIFU功率150 W和K-912剂量80 mg/m2。在难治性胰腺癌和胆管细胞癌患者中观察到了初步的临床反应。
数据共享声明
协议将提供给请求数据共享的人员。数据请求应发送给通讯作者。请求将经过审核，科学合理的提案将得到作者的批准。此外，数据请求者与通讯作者之间需要签订数据共享协议。数据将在文章发表后两年内共享。
致谢
作者感谢所有参与本试验的患者及其家属。同时感谢上山刚志博士（Tsuyoshi Ueyama）、正宗健博士（Ken Masamune）、堀江由纪博士（Yuki Horise）、前田正典博士（Masanori Maeda）、玉野聪博士（Satoshi Tamano）、小西良之博士（Yoshiyuki Konishi）、森安文纪博士（Fuminori Moriyasu）和佐野隆智博士（Takatomo Sano）在临床研究中的支持和专业知识。他们的贡献极大地促进了研究的成功。本手稿的医学写作工作也得到了他们的帮助。
