重复给药对选定TRAE的减弱作用……的发生率和严重程度 开放获取

评估tebentafusp在转移性眼葡萄膜黑色素瘤中的安全性，分析410例患者数据，发现主要不良反应为发热（77%）、瘙痒（71%）和寒战（53%），均为可预测、可逆及可控。严重副作用（3-4级）发生率低（2%），无治疗相关死亡。讨论指出副作用与T细胞激活机制一致，早期剂量调整及适当管理可有效控制。

　　
本研究针对一种新型免疫疗法药物tebentafusp在晚期眼葡萄膜黑色素瘤（mUM）中的安全性进行了系统分析。该药物属于免疫细胞受体（TCR）双特异性抗体，通过靶向表达gp100蛋白的肿瘤细胞激活T细胞，已在多项临床试验中显示出延长患者生存期的效果。研究团队通过整合三个临床试验（IMCgp100-01、IMCgp100-102、IMCgp100-202）的410例患者数据，全面评估了治疗相关不良事件（TRAE）的安全特征。

**关键发现分析：**
1. **不良事件总体特征**：99.5%的患者在治疗过程中至少出现一次TRAE，其中以发热（77%）、瘙痒（71%）、寒战（53%）最为常见。严重不良事件（SAE）发生率较低，仅2%的患者因TRAE中断治疗，未出现治疗相关死亡案例。
2. ** cytokine释放综合征（CRS）**：88%的患者在首次治疗后的3周内出现CRS，表现为发热、低血压和呼吸急促。CRS严重程度分级显示，67%为中度（ grade 2），19%为轻度（ grade 1），仅2%达到重度（ grade 3或4）。所有CRS相关死亡案例均未发生，且通过及时使用抗组胺药物和静脉补液可有效控制症状。
3. **皮肤毒性反应**：92%的患者出现急性皮肤反应，包括皮疹（50%）、瘙痒（71%）、皮肤干燥（33%）等。这些反应多在首次治疗后的前3周出现，且随着重复给药逐渐减轻。部分患者出现色素沉着或毛发颜色改变（发生率23%），但未导致治疗中断。
4. **肝功能异常**：66%的患者出现转氨酶升高，但通常无需干预即可恢复。肝损伤多与肿瘤进展相关，而非药物直接毒性。
5. **长期安全性**：超过半数患者持续治疗超过6个月，未观察到累积毒性效应。部分患者（5.6%）甚至接受超过22个月的持续治疗。

**机制与临床管理关联性：**
- 研究发现，皮肤反应与T细胞向皮肤gp100阳性细胞的定向迁移有关，而CRS则源于单核细胞激活。通过皮肤活检证实，药物确实改变了T细胞在皮肤中的分布模式。
- 病例数据显示，肝功能异常多与基础肝病进展相关，药物本身未导致肝细胞特异性毒性。但携带大尺寸肝转移灶（>3cm）的患者出现肝酶升高的风险增加。
- 管理策略方面，强制性的首次三次给药后的16小时观察期显著降低了CRS的严重程度。85%的moderate级CRS可通过静脉补液和退热药物控制，仅少数需系统类固醇治疗。

**与其他免疫疗法的对比优势：**
- 与CAR-T疗法相比，tebentafusp未出现神经毒性等严重副作用，且通过外周静脉给药避免了侵入性操作。
- 相较于PD-1抑制剂常见的免疫相关肺炎和colitis，本药物主要毒性集中在皮肤和血液系统，未报告眼部特异性毒性事件。

**临床实践启示：**
- 首次给药阶段需加强生命体征监测，特别是前3周内应每48小时评估一次肝功能。
- 对于有基础高血压的患者，建议在首次给药前暂停降压药物，但需注意这可能增加新发高血压风险（发生率20%）。
- 皮肤毒性可通过局部激素（如氢化可的松乳膏）和抗组胺药物联合管理，约76%的患者无需系统类固醇即可控制症状。

**未来研究方向：**
- 需要开展多队列研究，特别是针对HLA-A*02:01阴性患者或联合其他免疫检查点的疗效安全性。
- 建议开发皮肤生物标志物监测体系，通过皮肤基因表达谱（如gp100、MITF）预测毒性发生风险。
- 长期安全性数据尚需积累，需特别关注超过3年的治疗者出现迟发性肝纤维化或皮肤浸润性肿瘤的风险。

**数据透明度与伦理考量：**
- 研究团队建立了数据共享机制，允许符合条件的学术研究者通过特定流程获取原始数据。
- 临床试验设计严格遵循赫尔辛基宣言，所有患者均签署知情同意书，并设立独立数据监测委员会进行实时安全监控。

本研究为TCR双特异性抗体提供了重要的安全性参考框架，证实该类药物可通过优化给药方案和分层管理策略实现疗效与安全性的平衡。其低发生率的重度CRS（仅6%）和无需常规预处理的特点，为同类药物的开发提供了重要借鉴。