《Seizure: European Journal of Epilepsy》：PIGA variants are associated with focal epilepsy with favorable outcome and the sub-molecular effect
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PIGA基因亚分子效应与局灶性癫痫表型异质性研究。采用 trio-based WES 在7例局灶性癫痫患者中发现6个PIGA变异，5个为人群新发，均通过生物信息学工具预测为致病性。X连锁隐性遗传模式成立，4例伴发育迟缓，3例正常发育。空间表达分析显示PIGA胚胎期高表达，出生后下降，婴儿期反弹，与患者发病年龄吻合。亚分子效应揭示GPI合成域外变异与良好预后相关，支持表型异质性机制。
周美章|罗宇|杨瑞涵|张丽婷|郝伟莉|曹德志|刘志刚|周青|刘晓荣|李冰梅|周鹏|李斌|宋兴旺
神经内科，神经科学研究所，广东省及教育部神经遗传学与通道病重点实验室，广州医科大学第二附属医院，中国广州，510260
摘要
背景
PIGA基因在糖基磷脂酰肌醇的生物合成中起着关键作用。PIGA基因的变异与多种先天性异常-肌张力低下-癫痫综合征2有关。虽然癫痫是该综合征的常见表现，且患者通常伴有发育迟缓，但目前尚不清楚PIGA基因的变异是否与单纯性癫痫相关。
方法
对来自“中国癫痫基因1.0”项目的局灶性癫痫患者进行了基于三联体的全外显子测序。分析了这些变异的亚分子效应、致病效应以及PIGA基因的空间-时间表达，以探讨其在癫痫中的作用。
结果
在7例无家族史的局灶性癫痫患者中发现了6种PIGA基因变异。在一个家庭中，这种变异在两名受影响的男性中同时出现。所有变异均来自无症状的母亲，符合X连锁隐性遗传模式。其中5种变异在普通人群中不存在，1种变异的频率极低。常用计算机预测工具预测这些变异具有致病性。4例患者表现出发育迟缓，3例患者的发育正常。进一步分析表明，与严重表型相关的变异位于GPI生物合成结构域内，而与局灶性癫痫及良好预后相关的变异则位于功能结构域之外，这提示了其亚分子效应。表型更严重的患者所携带的变异具有更高的致病评分，表明可能存在基因型-表型相关性。PIGA基因在胚胎期表达较高，出生后表达下降，然后在婴儿期和青少年期再次升高，这与患者的发病年龄相符。
结论
PIGA基因的变异可能与预后良好的局灶性癫痫相关。其亚分子效应有助于解释表型差异。
引言
PIGA基因位于人类X染色体长臂（Xq22.2）上，由6个外显子组成，长度约为17千碱基对（kb）[1]。该基因在包括大脑在内的多种组织中广泛表达。编码的蛋白质负责将N-乙酰葡糖胺（GlcNAc）从UDP-GlcNAc转移到磷脂酰肌醇（PI）上，生成最初的中间产物GlcNAc-PI，这是GPI生成的初始步骤[2]。GPI作为重要的组成部分，作为约150种蛋白质的糖脂锚定分子；这些蛋白质统称为GPI锚定蛋白（GPI-APs），其中许多对神经发生和信号转导过程至关重要[[3], [4], [5], [6]]。这表明PIGA基因在神经发育中起着重要作用。
此前研究发现，PIGA基因的种系变异与多种先天性异常-肌张力低下-癫痫综合征2（MCAHS2；OMIM: 300868）相关[7]。该综合征的特征包括畸形、新生儿肌张力低下、肌阵挛性癫痫发作以及影响中枢神经系统、心脏和泌尿系统的多种先天性异常。虽然之前认为PIGA基因的表型可分为“严重”和“较轻”两类[[8], [9], [10]]，但最新研究表明，其表型范围从类似Fryns综合征（FS）到纯神经学表型都有[11]。癫痫是PIGA基因变异患者的常见症状[12]。然而，目前尚不清楚PIGA基因的变异是否与单纯性癫痫相关。
在本研究中，我们对无继发性原因的癫痫患者进行了基于三联体的全外显子测序（WES）。在7例无家族史的局灶性癫痫患者中发现了6种PIGA基因变异。其中5种变异在普通人群中不存在，1种变异的频率极低。此外，至少有10种常用的计算机预测工具预测这些变异具有致病性。4例患者表现出发育迟缓，其余3例患者的发育正常。为进一步了解PIGA基因在癫痫中的作用，我们分析了这些变异的亚分子效应、致病效应及其空间-时间表达。
患者信息
本研究招募的患者包括男性和女性，来自“中国癫痫基因1.0”项目中的多个中心，根据临床表型将患者分为16个亚组。参与的中心包括广州医科大学第二附属医院的癫痫中心、深圳市儿童医院、佛山市妇幼保健医院和广东省第三人民医院。详细临床数据...
PIGA基因变异的鉴定
在7例无家族史的病例中发现了6种PIGA基因变异，包括1个转录起始位点变异（c.2T>C/p.Met1T）和5个错义变异（c.317T>C/p.Leu106Pro、c.356G>A/p.Arg119Gln、c.532A>G/p.Thr178Ala、c.604A>G/p.Ile202Val和c.613G>A/p.Val205Ile）。在第2例中，两名受影响的个体携带相同的c.317T>C/p.Leu106Pro变异。第3例和第4例携带相同的c.356G>A/p.Arg119Gln变异（见图1A和表1）。c.356G>A/p.Arg119Gln变异...
讨论
本研究在7例无家族史的局灶性癫痫患者中发现了6种PIGA基因变异。这些变异均来自无症状的母亲，符合X连锁隐性遗传模式。其中4例患者表现出发育迟缓，其余3例患者的发育正常。5种变异在普通人群中不存在，1种变异的频率极低。常用计算机预测工具预测这些变异具有致病性。
结论
PIGA基因的变异可能与预后良好的局灶性癫痫相关。其亚分子效应有助于解释表型差异。
伦理声明
涉及人类的研究获得了广州医科大学第二附属医院的批准。研究遵循当地法规和机构要求（编号2020-hs-49）。参与者已书面同意参与本研究。对于本文中可能包含的可识别图像或数据，已获得相关个体的书面知情同意。
作者贡献
M-Z Z、YL和R-H Y参与了研究的构思、临床数据的解读及手稿的撰写。L-T Z参与了数据分析并参与了手稿的起草。W-L H收集了临床数据并查阅了相关文献。D-Z C、Z-G L、QZ、X-R L、B-M L和PZ提供了临床数据并提供了重要的科学指导。病例1、2、5和7来自广州医科大学第二附属医院，病例3来自...
资助
本研究得到了中国抗癫痫协会研究基金（资助编号：CU-2024-042）、广州市基础与应用基础研究基金（资助编号：2024A04J3476）、广州医科大学临床研究项目（资助编号：GMUCR2025-01001）、国家自然科学基金（资助编号：82301639）以及广州医科大学第二附属医院研究基金（资助编号：0803010041 2023）的支持。
利益冲突
作者声明本研究不存在可能构成利益冲突的商业或财务关系。
