《Seminars in Arthroplasty: JSES》：The Emergence of a New Paradigm with Signal 1 and Signal 2 T-cell Engagers in Hematology
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第一代T细胞连接器通过信号1有效治疗血液肿瘤，但缺乏信号2导致耗竭和耐药。双特异性抗体联合信号1和信号2可增强疗效，克服耐药，发展为即用型疗法。
权海英|李昌汉
韩国首尔国立大学医学院生物医学科学系
摘要
第一代T细胞结合剂通过提供强效的T细胞受体信号1（Signal 1），在治疗血液系统恶性肿瘤方面展现了显著的效果。然而，由于缺乏T细胞共刺激信号2（Signal 2），其效果受到限制，这导致了T细胞耗竭和耐药性。为解决这一问题，一种新的策略是使用双特异性抗体（bsAbs），这些抗体能够同时靶向共刺激信号2。这些bsAbs将癌相关抗原与T细胞共刺激受体（如CD28或4-1BB）结合。最近的临床策略在淋巴瘤和多发性骨髓瘤的治疗中结合使用了信号1和信号2结合剂。因此，“信号1 + 信号2”的方法代表了免疫疗法的重大进展，有望实现更深度的免疫反应，克服药物耐药性，并建立一个可靠的“现成”治疗平台。
章节摘录
T细胞杀伤许可的双信号机制
适应性免疫系统必须在对病原体和恶性细胞发起强烈攻击的同时，保持对自身的耐受性。这种平衡由T淋巴细胞激活的双信号模型调控[15, 16, 17, 18, 19, 20, 21]。如果缺少任何一个必需的信号，免疫反应将无效，导致克隆无应答或耐受性，而癌细胞会利用这一点来逃避破坏[22,23]。第一个信号——信号1，为识别病原细胞提供了特异性[24]。
T细胞激活的“安全锁”
共刺激激动剂抗体的开发历来受到严重全身性免疫激活风险的困扰[56, 57, 58]。特别是抗CD28超激动剂TGN1412和抗4-1BB激动剂urelumab引发了危及生命的细胞因子释放综合征（CRS）和肝毒性，导致其临床开发中断[59, 60, 61]。使这些强效通路再次具有临床可行性的关键创新是...将条件性CD28激动作用应用于血液系统恶性肿瘤
条件性CD28激动作用的原则已被应用于开发新一代针对各种血液系统恶性肿瘤的双特异性抗体，主要通过与信号1的结合来最大化T细胞反应。针对B细胞恶性肿瘤：表面抗原CD19和CD20是B细胞恶性肿瘤的标志物，是将CD28共刺激作用锚定在恶性B细胞上的合理选择[68,69]。早期使用双特异性Fab2片段的概念验证工作表明...
可诱导的共刺激因子4-1BB和OX40
属于TNFR超家族的成员，包括4-1BB和OX40，作为可诱导的共刺激受体。与持续表达的CD28不同，这些受体的表达是在T细胞与TCR结合后诱发的[42,47,85]。这种依赖激活的表达方式使它们成为调节抗原暴露后的T细胞（如肿瘤内T细胞，TILs）的理想靶点。靶向4-1BB和OX40的治疗目标是增强T细胞的持久性...
战略考量与临床挑战
选择双特异性抗体的共刺激靶点是一个关键的战略决策，因为每种通路都提供不同的治疗优势，并适用于不同的免疫学背景[27,34,35,38,39,42,47,85]。没有单一的“最佳”靶点，最佳选择取决于所需的临床结果和肿瘤的生物学特性。作为T细胞激活的主要启动因子，靶向CD28是降低激活阈值的最直接方式...
双特异性平台与集成三特异性平台（包含信号1和信号2的T细胞结合剂TCE）
如上所述，单独的信号1是不够的[25,26]。必须通过T细胞表面的共刺激受体同时传递信号2[25,26]。其中最受研究的是CD28，但TNFRSF家族中的4-1BB和OX40也在调节和维持T细胞反应中起着关键作用[31,34]。在没有这种共刺激信号2的情况下，仅接收信号1的T细胞可能会变得无应答，甚至...T细胞结合剂的耗竭与毒性
T细胞结合剂疗法开发中的一个关键挑战是T细胞耗竭的诱导[95,96,102]。持续的、非生理性的刺激（例如来自持续输注的T细胞结合剂）会导致功能障碍，表现为效应功能的逐渐丧失、增殖能力下降以及抑制性受体（如PD-1和TIM-3）的上调[95,96,103]。持续输注blinatumomab（CD19×CD3）的临床前模型证实了这一点...未来方向与展望
将信号1和信号2的双特异性抗体结合起来的成功，自然引出了蛋白质工程的下一阶段发展。设计一种能够同时结合肿瘤抗原、CD3和共刺激受体（例如CAA×CD3×CD28）的单分子，可以简化治疗过程，并可能通过优化突触形成实现更强的T细胞激活[91,92,127]。然而，这在空间排列、亲和力和稳定性方面存在重大的工程挑战...财政支持
本研究部分得到了首尔国立大学和韩国国家研究基金会（NRF）的Creative-Pioneering Researchers Program的支持，资金由韩国政府提供（RS-2023-00278980）。作者贡献
C.-H.L.和H.Y.K撰写了手稿。所有作者均审阅了手稿并同意提交。图1、2、3、4。
表1、2、3。
CRediT作者贡献声明
权海英：概念构思、初稿撰写、审阅与编辑。李昌汉：概念构思、监督、初稿撰写、审阅与编辑。致谢
在准备本工作时，作者使用了Gemini工具来修正英语语法并提高可读性。使用该工具/服务后，作者根据需要审阅和编辑了内容，并对出版物的内容负全责。
