综述：钙钛矿量子点在癌症诊断和治疗中的应用：从合成到生物医学应用

《RSC Advances》：Perovskite quantum dots in cancer diagnosis and therapy: from synthesis to biomedical applications

perovskite quantum dots（PQDs）因其高光致发光量子产率、可调谐发射特性及高效载流子传输，成为癌症诊疗领域的新型半导体纳米材料。本文系统综述了PQDs的合成方法、表面修饰策略及在荧光成像、多模态成像、光动力/热治疗等癌症应用中的进展，重点分析了铅基PQDs的毒性问题及铅-free替代材料的性能。研究指出，通过聚合物/无机复合封装、表面配体工程及铅-free材料设计可有效提升PQDs的稳定性与生物相容性，为临床转化奠定基础。未来需解决规模化生产、长期毒性评估及多技术协同优化等关键挑战。

　　
近年来，铅基和铅掺杂的钙钛矿量子点（Perovskite Quantum Dots, PQDs）因其优异的光学性能和可调控特性，在癌症诊疗领域展现出巨大潜力。本文系统综述了PQDs的合成技术、生物相容性优化策略及其在癌症早期诊断、靶向治疗和联合疗法中的应用进展，并深入分析了当前面临的挑战与未来发展方向。

### 一、PQDs的核心优势与制备技术革新
PQDs的独特优势源于其晶体结构（通式ABX?）和尺寸可控特性。与传统的II-VI族量子点（如CdSe）相比，PQDs具有更宽的发射光谱（紫外至近红外）、更高的光量子产率（PLQY可达90%以上）和更长的荧光寿命。其晶格稳定性源自离子-共价混合键合机制，缺陷态密度仅为传统量子点的1/10量级，这使其在生物医学应用中具有显著优势。

制备技术方面，传统方法如高温注射法存在溶剂毒性大、难以规模化等问题。新型微波辅助合成技术通过优化反应条件，可将制备时间从数小时缩短至数分钟，同时实现PLQY>90%的量子点稳定分散。微流控技术则通过连续流动反应，将批次产物的离散系数（PDI）从0.3降至0.08，为GMP级生产奠定基础。例如，采用聚二甲基硅氧烷（PDMS）复合泡沫封装的CsPbBr? PQDs，在经历70%形变压缩后仍保持结构完整，机械性能提升3倍以上。

### 二、生物安全优化策略
针对铅毒性问题，表面修饰技术成为关键突破点。双重封装体系（如PS-PEB-PS/PEG-PPG-PEG纳米复合物）通过内层疏水聚合物固定量子点，外层亲水聚合物构建水稳屏障，使CsPbBr? PQDs在水中的稳定寿命从数小时延长至30天以上，铅泄漏量降至0.01 ppm以下。更安全的是铅-free PQDs的兴起，如Cs?Cu?Cl?量子点通过铜离子掺杂，在保持PLQY>80%的同时，铅含量从0.2%降至0.05%以下，且未观察到细胞毒性（>95%存活率）。

表面工程方面，生物相容性涂层技术取得突破。以聚多巴胺（PDA）为载体的Mn2?掺杂PQDs，在肿瘤微环境（pH 5.5）下可释放活性氧（ROS）和硫化氢（H?S），协同光热治疗效率提升41.5%。更值得关注的是，基于静电自组装的壳聚糖-明胶复合涂层，在保持量子点光学性能的同时，使PQDs的体内循环时间从6小时延长至72小时。

### 三、多模态诊疗系统构建
在诊断领域，PQDs通过荧光-磁共振双模成像实现亚毫米级肿瘤定位。例如，镝掺杂的CsPbBr? PQDs在1.5T MRI中表现出优异的r?/r?比值（1.38），同时其荧光信号在840 nm激光激发下仍保持稳定。在液体活检方面，抗CD63抗体修饰的PQD纳米颗粒可特异性识别三阴性乳腺癌（TNBC）细胞分泌的外泌体，检测灵敏度达73.5 pM，较传统方法提升2个数量级。

治疗方面，光热-光动力协同疗法展现显著优势。采用近红外响应的IR780染料修饰的PQDs，在808 nm激光照射下，光热转化效率达57.85%，同时通过Fenton反应生成ROS，实现"治疗-成像"一体化平台。在临床前模型中，该系统对HeLa细胞系的抑制率可达98.7%，且无显著急性毒性。

### 四、临床转化瓶颈与解决方案
当前主要挑战包括：1）生物环境中的快速降解（裸量子点在水中的PLQY衰减率>80%）；2）铅泄漏导致的长期毒性（肝脾积累量达注射剂量的30%）；3）规模化生产成本高（>500美元/克）。应对策略包括：
- **结构优化**：引入Mg2?掺杂（CsMg?Pb???I?）可将PLQY从85%提升至89%，同时将晶格稳定性提高2个数量级
- **智能封装**：pH响应型壳聚糖纳米纤维涂层在肿瘤微环境（pH 6.5）下自动降解，使PQDs的体外稳定性从7天延长至3个月
- **生产革新**：连续流微反应器技术使CsPbBr? PQD的批次差异从±15%降至±3%，单日产量突破50克

### 五、前沿应用与未来方向
1. **智能诊疗系统**：开发光控释放药物载体，如基于卟啉配体的PQDs，在660 nm光照下可释放负载的紫杉醇（释放率>85%），实现时空精准治疗。
2. **数字病理学整合**：量子点-石墨烯复合片可检测循环肿瘤DNA（ctDNA）中miRNA-155的浓度变化，灵敏度达0.01 pg/mL，较传统PCR方法提升100倍。
3. **可穿戴设备应用**：柔性PDMS基PQD传感器阵列，厚度仅50 μm，在可拉伸性测试中表现优异（拉伸率>300%），已实现乳腺癌早期筛查原型机开发。

未来研究重点将集中在：
- **绿色合成体系**：开发生物可降解溶剂（如离子液体）制备工艺，降低生产能耗30%以上
- **临床级验证**：建立符合ISO 10993标准的生物安全性评价体系，重点突破长期毒性（>6个月）和生物代谢（ renal clearance效率提升至>60%）
- **多组学整合**：构建PQDs-生物传感器-AI诊断平台，实现肿瘤微环境的多参数实时监测（如pH、GSH、ROS浓度）

该综述首次系统建立了"结构设计-表面工程-功能集成"的三级技术路线，通过整合计算材料学与临床医学需求，为PQDs从实验室走向临床提供了明确的技术路径。随着2024年FDA对新型纳米药物审批指南的出台，预计未来3-5年将有超过10款基于PQDs的癌症诊疗产品进入临床阶段。