《Nano Today》：Expanding the druggable proteome strategies and innovations in targeted protein degradation
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靶向蛋白降解（TPD）技术通过激活泛素-蛋白酶体系统或溶酶体-自噬途径选择性清除致病蛋白，突破传统抑制剂对“不可成药”靶点的限制。本文系统综述TPD的核心机制、技术平台（如PROTACs、分子胶、抗体偶联降解剂等）及创新设计策略（连接臂优化、E3连接酶资源扩展、响应式模块开发），分析其在癌症、神经退行性疾病等领域的临床转化案例，探讨药物递送、靶向选择性和规模化生产等关键挑战，并展望AI辅助设计、纳米载体递送及多学科交叉融合的未来方向。
作者：马珂、刘婷、环文博、陈克正、乔胜林
单位：青岛科技大学材料科学与工程学院功能与生物医学纳米材料实验室，中国青岛市266042
摘要
靶向蛋白降解（TPD）作为一种新型治疗策略，通过利用内源性降解系统选择性地清除致病蛋白，从而克服了传统药物在应对“难成药”靶点时的局限性。本文概述了TPD的核心分子机制和主要技术平台，包括PROTACs、分子胶（MGs）、抗体-降解偶联物以及新兴的自噬相关策略（LYTACs、AUTACs、ATTECs等）。系统总结了分子工程方面的进展，如连接子优化、E3连接酶资源的扩展以及环境响应性和多功能设计。此外，临床和转化研究案例展示了TPD在肿瘤学、神经退行性疾病、心血管疾病和传染病中的应用潜力。针对药代动力学不佳、递送限制、潜在的脱靶效应和工业化障碍等挑战，本文指出了需要解决的关键科学问题，并强调了包括人工智能辅助设计、纳米材料递送和跨学科整合在内的新兴方向。总体而言，TPD正在推动药物开发从“功能抑制”向“蛋白清除”转变，为精准医学注入新的活力。本文旨在为后续研究和临床转化提供系统性的参考。
引言
分子生物学和蛋白质组学的进步揭示了失调蛋白在驱动人类疾病中的核心作用[1]。因此，消除或抑制致病蛋白已成为现代药物发现的基石。传统的小分子疗法通常通过与靶蛋白的功能位点结合来抑制其活性[2]。例如，针对BCR-ABL的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）显著提高了慢性髓性白血病（CML）患者的生存率[3]。然而，绝大多数蛋白（约占人类蛋白质组的80%）缺乏可结合的位点，超出了传统抑制剂的作用范围[4]。此外，小分子常常会与非靶点结合，导致毒性和耐药性。这些限制在癌症和神经退行性疾病等多因素疾病中尤为突出，因为这些疾病中复杂的蛋白质网络需要更广泛的治疗范围[5]。
靶向蛋白降解（TPD）通过重新定向内源性降解机制——主要是泛素-蛋白酶体系统和溶酶体-自噬途径——来选择性地清除与疾病相关的蛋白[6]。与需要持续高亲和力结合的占据驱动型抑制剂不同，TPD依赖于事件驱动机制，短暂的结合即可触发不可逆的降解[7]。这种机制使得低剂量下也能发挥强大的疗效，并能够降解传统抑制剂无法作用的非酶类支架和支架功能。
在过去二十年里，TPD发展成为一个多样化且模块化的平台，包括蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）、分子胶（MGs）、溶酶体靶向嵌合体（LYTACs）、自噬靶向嵌合体（AUTACs）、自噬体连接化合物（ATTECs）等新兴方法（图1）。这些策略极大地扩展了可成药蛋白的范围，并逐渐应用于临床实践。
在这篇综述中，我们系统地追溯了TPD技术的发展轨迹和研究进展。首先，我们介绍了泛素-蛋白酶体系统和溶酶体-自噬途径的分子机制和生物学基础，为理解TPD的作用模式奠定了框架。随后，我们总结了主要技术平台的设计原理、优势及最新的临床进展，包括日益成熟的双功能分子（如PROTACs）、通过单一小分子诱导蛋白相互作用的药物（MGs）、抗体偶联的降解策略以及各种新兴的自噬相关方法（如AUTACs、ATTECs）。在此基础上，我们进一步探讨了创新方法（如连接子臂工程、E3连接酶资源的扩展、可控响应模块设计和纳米载体）如何推动TPD的选择性、药代动力学和治疗范围的优化与突破。最后，结合最新的临床和前沿研究，深入分析了TPD在癌症、神经退行性疾病、心血管疾病和传染病等主要疾病领域的应用前景，并总结了药物递送、脱靶效应控制和安全性评估中的关键挑战。通过这一多维度综述，我们旨在揭示TPD技术在精准医学中的战略价值及其未来发展方向。
TPD途径
TPD策略主要依赖于两种主要的细胞内蛋白降解系统：泛素-蛋白酶体系统（UPS）和溶酶体-自噬途径（图2）[8]。这两种机制在维持细胞蛋白稳态、清除异常蛋白和调节细胞命运方面起着互补作用[9]。UPS主要降解细胞质和细胞核内的短寿命、错误折叠或调节性蛋白。这一降解过程涉及三个连续的酶促步骤（图2）
TPD技术
TPD代表了现代药物发现中的一个革命性范式，提供了克服传统小分子抑制剂局限性的前沿解决方案。与传统机制不同，TPD利用细胞自身的降解系统（如泛素-蛋白酶体系统或溶酶体途径）来实现致病蛋白的完全清除[12]。其核心在于设计
TPD技术在疾病治疗中的应用
随着生物医学领域的快速发展，TPD技术作为新兴的精准治疗方法受到了越来越多的关注。特别是在癌症、神经退行性疾病、炎症性疾病和病毒感染等重大疾病的治疗中，TPD技术展现了前所未有的潜力。本节将全面探讨TPD技术在生命科学和健康领域的当前应用和未来前景
TPD技术临床转化的挑战
尽管TPD技术在疾病机制干预方面显示出巨大潜力，但其临床转化仍面临许多挑战。这些挑战不仅包括降解剂分子设计的复杂性，还包括药代动力学特性、生物利用度、靶点选择性和大规模生产可行性等问题。TPD技术的核心在于开发能够特异性识别和诱导
结论与展望
TPD技术的快速发展推动了药物开发范式从“功能抑制”向“完全清除”的转变。本文系统回顾了TPD的核心分子机制和主要技术平台，涵盖了PROTACs、MGs、LYTACs和AUTACs等代表性策略。综述总结了多个关键领域的分子优化进展，包括连接子设计、E3连接酶资源扩展和响应性调控
作者贡献声明
马珂：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、概念构思。环文博：正式分析。刘婷：撰写——审稿与编辑、正式分析。乔胜林：撰写——审稿与编辑、监督、资金获取、概念构思。陈克正：撰写——审稿与编辑、监督、资金获取。
利益冲突声明
作者声明没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。
致谢
本工作得到了国家自然科学基金（编号52203174）、山东省自然科学基金（编号ZR2024ME085）、青岛市自然科学基金（编号25–1–5-smjk-6-nsh）以及青岛科技大学启动资金（编号1203043003694）的支持。
