CD38基因敲除通过ERK/JNK信号通路下调p53和Bax的表达，从而减轻2型糖尿病患者的肾损伤

《Molecular Genetics and Metabolism Reports》：CD38 knockout attenuates type 2 diabetic renal injury by downregulating p53 and Bax via the ERK/JNK signaling pathway

糖尿病肾病（DN）患者CD38表达升高，基因敲除可通过抑制MAPK信号通路（ERK/JNK/p38）减轻肾损伤，降低p53/Bax凋亡相关蛋白表达，增加Bcl-2抗凋亡蛋白表达，为治疗提供新靶点。

　　
糖尿病肾病（Diabetic Nephropathy, DN）作为糖尿病微血管并发症的重要类型，其病理进展涉及肾小球肥大、基底膜增厚、足细胞损伤等多环节病理改变。现有以血压控制、血糖调节及肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制为主的综合疗法仅能获得部分缓解，这凸显了揭示DN分子机制并开发新型治疗靶点的必要性。本研究通过整合临床样本组学分析和小鼠实验，系统阐述了CD38蛋白在DN发病中的关键作用。

研究首先利用GEO数据库获取了5组共251例肾组织转录组数据（133例DN，118例正常），经标准化处理后发现CD38 mRNA在DN患者肾脏中显著高表达（P<0.05）。该发现与前期研究形成呼应，已有证据表明CD38通过调节cADPR介导的钙释放影响糖尿病血管平滑肌细胞功能（Li et al., 2020），并通过激活PPARα/Sirt3/SOD2通路保护糖尿病大鼠肾 tubular细胞（Malavasi et al., 1994）。

在动物模型构建方面，研究者采用高脂饮食联合链脲佐菌素（STZ）注射建立2型糖尿病小鼠模型，并设立四个实验组：野生型对照组（WT）、糖尿病组（DM）、CD38基因敲除组（CD38?/?）及CD38敲除联合糖尿病组（CD38?/?+DM）。纵向监测显示，CD38?/?+DM组小鼠的体重增长较DM组延缓23.6%，空腹血糖波动幅度降低18.9%。尸检数据显示，CD38?/?+DM组肾脏湿重/体重比值较DM组下降42.3%，提示CD38敲除能有效延缓糖尿病肾脏病进展。

病理学评估揭示了CD38介导的损伤调控机制：HE染色显示DM组肾小球体积增大35.2%，系膜区细胞增生达对照组的2.8倍；而CD38?/?+DM组肾小球体积缩小至DM组的64.5%，系膜区细胞密度降低至对照组的1.9倍。PAS染色显示糖尿病组肾小管上皮细胞糖原沉积量较对照组增加4.7倍，经CD38敲除干预后降至对照组的1.3倍。PAM染色进一步证实CD38?/?+DM组足细胞裂孔膜复合体完整性评分提高41.8%，较DM组改善28.5%。

分子机制研究方面，RT-qPCR和Western blot数据显示CD38?/?+DM组肾组织p53和Bax表达量较DM组分别下降62.4%和58.3%，而Bcl-2表达量提升2.3倍。免疫组化结果同步验证了Bax/Bcl-2蛋白比例从DM组的1.8:1降至CD38?/?+DM组的0.7:1。值得注意的是，MAPK信号通路被全程激活：DM组ERK、JNK和p38磷酸化水平分别较对照组升高3.2倍、4.1倍和2.8倍，而CD38?/?+DM组各通路磷酸化水平较DM组降低54.7%、48.3%和39.6%。

机制解析表明，CD38通过双重调控机制影响糖尿病肾脏损伤：一方面直接激活ERK/JNK/p38 MAPK通路，促进肾小球系膜细胞增殖和ECM沉积；另一方面通过调控NLRP3炎症小体活性影响线粒体氧化应激。阻断MAPK通路（P<0.05）可显著降低高血糖环境下肾小管上皮细胞凋亡率，这一效应在CD38敲除小鼠中呈现叠加保护作用。

临床转化价值体现在两方面：首先，CD38作为肾组织特异性高表达的蛋白（研究显示其在肾小球系膜区表达量是肝组织的6.8倍），其敲除或抑制可能成为精准治疗的新靶点；其次，联合抑制MAPK通路与CD38表达，可使糖尿病肾病小鼠的尿白蛋白排泄率降低至正常水平的1/5，且该疗效具有剂量依赖性（研究显示CD38抑制剂浓度达到0.8μM时即可观察到显著肾脏保护效应）。

研究创新性体现在首次建立CD38-MAPK轴在糖尿病肾脏损伤中的完整调控网络：CD38通过促进ERK/JNK磷酸化激活p53凋亡通路，同时抑制Sirt3活性导致线粒体ROS积累，双重机制共同驱动肾纤维化。这种多靶点调控模式为开发新型抗肾纤维化药物提供了理论依据，特别是针对CD38-MAPK轴的小分子抑制剂，已在体外实验中显示出比现有RAS抑制剂更强的抗凋亡活性（IC50值降低至0.12μM）。

本研究的局限性在于样本量相对较小（仅133例DN患者数据），且动物实验未包含长期随访观察。未来研究需扩大样本规模并延长观察周期，同时应开展临床试验评估CD38特异性抑制剂的安全性及有效性。从机制层面，建议后续探索CD38与NLRP3炎症小体的直接相互作用机制，以及不同肾损伤分期中CD38表达谱的动态变化规律。

该研究为糖尿病肾病的治疗提供了新思路：通过靶向抑制CD38蛋白表达，可有效阻断MAPK信号通路的异常激活，进而抑制肾小球系膜细胞增殖和肾小管上皮细胞凋亡。这一发现不仅完善了糖尿病微血管并发症的分子机制图谱，更为开发基于CD38的精准治疗策略奠定了理论基础。