综述：基于生物活性玻璃的核壳纳米颗粒：用于控制药物释放和生物医学应用的多功能平台

生物活性玻璃纳米颗粒作为核心的多层纳米结构在生物医学中的应用，结合无机和有机壳层材料调控离子释放、稳定性和生物相容性，展示药物递送、骨再生、抗菌及免疫调节多功能潜力。未来需解决制备复杂性、长期生物安全性及临床转化挑战。

　　
本文系统综述了以生物活性玻璃（Bioactive Glass Nanoparticles, BGNs）为核心构建的核壳（Core-Shell）纳米结构在生物医学领域的应用进展、材料特性及挑战。研究聚焦于BGNs与无机/有机壳层的协同作用，强调核壳结构在药物缓释、组织再生、免疫调控及抗菌治疗中的创新性。

### 一、核壳结构概述
生物活性玻璃（BGs）因可释放Ca2?、SiO???等促进骨矿化的离子，成为骨修复和感染治疗的核心材料。然而，BGs的快速溶解导致离子释放失控，影响治疗效果。核壳结构通过包裹保护层，调控核心材料释放动力学，兼具机械强度与生物活性，成为解决上述问题的关键技术路径。

### 二、无机壳材料的应用
无机壳层多采用耐腐蚀、高稳定性的陶瓷材料，通过物理屏障作用延缓核心释放：
1. **氧化锆（ZrO?）壳层**
案例显示，BGN@ZrO?核壳结构在钛合金植入体表面形成致密涂层，降低孔隙率（16±4 nm），使Ca-P沉积层更均匀，抑制细胞炎症反应。实验表明，ZrO?壳层通过限制离子扩散，使材料在SBF（模拟体液）中浸泡28天后仍保持良好生物相容性，优于纯BGN涂层。

2. **氧化铜（CuO）壳层**
CuO壳层可结合磁性颗粒，实现"治疗-成像"一体化。例如，铜掺杂BGN核心与磁性壳复合后，在磁场引导下精准定位感染灶，释放Cu2?抑制MRSA，同时通过MRI实时监测释放过程。

3. **羟基磷灰石（HA）壳层**
通过溶胶-凝胶转化，BGN@HA核壳结构在磷酸盐溶液中形成HA层，机械强度提升30%，且释放Ca2?速率降低50%。临床前实验证明，该结构在牙髓修复中可引导成骨细胞定向迁移，并抑制龋齿致病菌。

### 三、有机壳材料的应用
有机壳层通过生物可降解性和功能化改性，实现精准可控释放：
1. **天然聚合物壳层**
- **壳聚糖壳**：通过静电自组装形成致密层，使Ca2?释放周期从12小时延长至72小时。其氨基基团与BGN表面硅醇基团结合，形成稳定复合物，抑制肿瘤细胞增殖（实验显示对B16黑素瘤细胞毒性提升40%）。
- **藻酸盐壳**：通过钙离子诱导凝胶化，形成三维网状结构。在血管化实验中，其壳层孔隙率（35-60 nm）促进毛细血管生成，使伤口愈合速度提高25%。

2. **合成聚合物壳层**
- **聚乳酸-羟基乙酸（PLGA）壳**：通过静电纺丝技术制备纤维支架，负载5-氟尿嘧啶（释放效率26.8%）。动物实验显示，该结构在黑色素瘤治疗中使肿瘤体积缩小60%，同时促进成纤维细胞迁移。
- **温敏型PNIPAM壳**：在37℃（生理温度）时保持稳定，遇高温（>43℃）释放药物。实验表明，其在烫伤模型中药物缓释率提高3倍，且通过相变点调控实现"即需即释"。

### 四、技术挑战与未来方向
1. **合成瓶颈**
现有工艺多依赖高温煅烧（如650-750℃），导致能耗高、批次差异大。微流控技术可将粒径均匀性从±15 nm提升至±3 nm，但成本仍是主要障碍。

2. **生物安全性待验证**
- 无机壳层（如CuO）长期生物蓄积风险未知，需开展长达6个月的 toxicity study。
- 有机壳降解产物可能引发免疫反应，如PLGA水解产生乳酸，过量时（>1 mg/mL）会抑制成骨细胞增殖。

3. **精准调控需求**
现有研究多聚焦短期（<14天）体外实验，缺乏长期（>3个月）体内追踪。需建立标准化评估体系，包括：
- 离子释放-生物学效应定量模型（如Ca2?浓度与ALP活性关联度达R2=0.92）
- 免疫微环境动态监测（需开发活体成像技术）
- 多尺度模拟（分子动力学预测离子扩散路径）

### 五、临床转化路径
1. **材料标准化**
建议制定纳米载体表征标准，包括壳层厚度（误差±2 nm）、离子释放速率（误差±15%）等参数。

2. **法规适配**
当前纳米药物需满足ISO 10993生物相容性测试，但核心材料与壳层界面效应（如ZrO?与BGN的电子转移速率差异达102倍）尚未纳入评估体系。

3. **联合疗法开发**
前沿方向包括：
- **光热-化疗协同**：如MBGN@PNIPAM在近红外激光下实现光热效应（升温至45℃）与药物释放（DOX浓度梯度达5.2 μM）
- **免疫-再生联合**：Cu2?壳层可诱导M2型巨噬细胞占比从30%提升至75%，促进血管生成因子VEGF表达量增加3倍

### 六、技术经济性分析
| 材料 | 成本（美元/g） | 量产周期 | 降解周期 |
|-------------|----------------|----------|----------|
| BGN@SiO? | 850 | 3个月 | 6-12个月 |
| BGN@ZrO? | 1200 | 6个月 | >24个月 |
| BGN@壳聚糖 | 300 | 2周 | 3-6个月 |
| BGN@PLGA | 450 | 1个月 | 9-18个月 |

### 七、典型案例对比
| 研究案例 | 核心材料 | 壳层材料 | 优势指标 |
|-------------------|-------------------|----------------|---------------------------|
| Damian-Buda等[119] | 70SiO?-30CaO | ZrO? | 植入体抗腐蚀性提升40% |
| Lyu等[120] | 65SiO?-25CaO-10MgO | CuO | 感染伤口愈合加速60% |
| Xu等[122] | 80B?O?-10CaO-10LiO? | HA | 牙髓矿化诱导率提升35% |
| Yuan等[155] | 60SiO?-36CaO-4P?O? | PLGA | 黑色素瘤治疗完全缓解率85% |

### 八、技术演进路线
1. **材料设计**
开发双响应材料（如pH-温度双响应PLGA），实现多阶段释放：
- 靶向期（pH 5.5-6.5）：释放Cu2?（抑菌IC50=2.8 μM）
- 再生期（pH 7.0-7.4）：释放Sr2?（成骨促进阈值5 μM）

2. **制造工艺**
3D打印技术可实现BGN@壳层个性化设计（如按解剖结构定制药物释放梯度）。

3. **智能系统**
整合生物传感器（如pH/pH??双响应膜），实时监测释放状态并反馈调节。

### 九、伦理与法规考量
1. **动物实验规范**
需符合3R原则（替代、减少、优化），建议采用微流控芯片模型替代传统动物实验，降低60%成本。

2. **监管框架**
建议参照FDA 510(k)认证路径，建立纳米载体分类标准：
- I类：纯BGNs（已上市骨修复材料）
- II类：无机/有机复合壳（需生物相容性证明）
- III类：多功能整合型（需长期安全数据）

### 十、结论
BGN基核壳结构通过材料-结构-功能协同设计，实现了从骨修复到癌症治疗的跨越式发展。未来需重点突破：① 高通量合成技术（目标成本<200美元/g）② 动态生物效应评估体系（开发体外类器官模型）③ 智能响应系统（集成柔性电子传感器）。随着2025年FDA新型纳米药物审批通道开放，预计该技术将在3-5年内进入临床转化阶段。