综述：探讨在外部刺激影响下，明胶复合材料用于抗癌药物释放的制备方法、面临的挑战及其作用机制：一篇综合性综述

《Materials Research Bulletin》：Exploring fabrication, challenges, and mechanistic view of gelatin composites for anticancer drug release under influence of external stimuli: A comprehensive review

凝胶atin作为生物可降解材料在抗癌药物递送系统中的应用及其物理化学特性、制备方法、外部刺激响应机制及面临的挑战（如降解、稳定性、药物释放动力学）被综述。

　　
近年来，基于天然高分子凝胶蛋白的药物递送系统（DDS）在抗癌治疗领域展现出显著潜力。该材料通过独特的物理化学特性与生物相容性，为精准药物释放提供了创新解决方案。以下从材料特性、应用机制、技术挑战及未来方向四个维度展开系统分析。

一、凝胶蛋白的生物医学特性
凝胶蛋白作为天然胶原蛋白的水解产物，其分子结构具有三螺旋至随机卷曲的多态性特征。这种可调控的构象变化赋予材料以下核心优势：首先，其富含的氨基、羧基及羟基等活性基团，可通过化学修饰实现靶向配体偶联，提升药物递送精准度。其次，材料在37℃人体体温下可发生溶胶-凝胶相变，形成稳定的纳米级多孔结构，这种热响应特性为温度触发型药物释放提供了天然载体。

二、复合材料的构建策略
当前研究主要采用物理复合与化学交联两种技术路径。物理复合方面，溶剂 casting 法通过调节溶液浓度（通常10-20% w/w）实现凝胶蛋白与无机纳米颗粒（如Fe3O4、ZnO）的均匀分散。电纺技术则利用电场驱动蛋白溶液形成纳米纤维网络，这种三维结构可显著提高载药量（达85%以上）。化学交联方面，戊二醛交联体系可将凝胶蛋白分子量稳定在50-200kDa区间，而酶促交联技术（如胶原蛋白酶辅助）则能实现pH可控的动态交联网络。

三、多模态刺激响应机制
1. pH响应体系：通过引入羧甲基或磷酸基团，可在肿瘤微环境pH5.0-6.5范围内实现药物缓释。实验数据显示，经修饰的凝胶蛋白微球在pH6.0时药物释放速率仅为生理pH（7.4）时的1/3。
2. 温度响应网络：利用凝胶蛋白的热收缩特性（玻璃化转变温度约40-45℃），配合水凝胶基质构建温度双响应系统。当外部温度升至42℃时，药物释放效率可提升3-5倍。
3. 磁场调控：添加Fe3O4磁性纳米颗粒后，在1000高斯磁场作用下，药物释放速率提高2.8倍，且具有100%的磁场响应可控性。
4. 光热协同：将金纳米棒（AuNRs）与凝胶蛋白复合后，在808nm近红外激光照射下（功率密度1W/cm2），局部温度可升至56℃，触发药物脉冲式释放。

四、临床转化关键挑战
1. 稳定性优化：现有工艺中，凝胶蛋白的玻璃化转变温度（Tg）与酶解速率常数存在显著相关性。研究表明，添加1-2wt%的聚乙烯醇可将Tg提升至47℃，同时将水解半衰期延长至72小时。
2. 靶向性增强：虽然表面修饰可提升细胞摄取效率（如纤维连接蛋白受体靶向修饰使肿瘤细胞摄取率提高至68%），但循环肿瘤细胞（CTC）的捕获效率仍受限于血浆中高浓度竞争配体。
3. 生产标准化：当前实验室制备的载药系统粒径离散度（D90/D10）达1.8-2.3，难以满足GMP生产要求。采用微流控技术可将粒径控制精度提升至±15nm。

五、创新解决方案与发展趋势
1. 分子印迹技术：开发反离子型印迹聚合物，实现阿霉素（DOX）的特异性负载（负载量达42mg/g），同时降低批次间差异系数（CV值<8%）。
2. 智能响应系统：构建pH-温度双响应网络，通过协同调控使药物在肿瘤部位释放效率提高40%，而正常组织释放率降低至15%以下。
3. 3D生物打印集成：将生物墨水中的凝胶蛋白与ECM（细胞外基质）成分（如层粘连蛋白、透明质酸）按5:3:2比例复合，打印的肿瘤模型载药系统药物递送靶向性提升至89%。
4. 可降解包装膜：采用壳聚糖/凝胶蛋白共混膜（质量比1:1），其降解周期可精确调控在60-90天之间，完美匹配抗癌治疗周期。

六、产业化路径与前景
当前产业化面临三大瓶颈：①原料纯度要求（端点残留<0.5ppm）；②连续化生产工艺开发；③生物等效性验证标准缺失。根据FDA 510(k)指南，建议优先开发缓释型凝胶蛋白-脂质体复合体系（粒径200-300nm），其动物实验显示肿瘤抑制率可达78.3%，同时正常肝脾组织损伤率降低至12.5%。

未来发展方向应聚焦于：
1. 构建基于机器学习的分子设计平台，实现功能基团（如缓释基团、靶向配体）的优化组合
2. 开发仿生响应系统（如pH-磁场-温度多刺激耦合）
3. 建立标准化评价体系，涵盖载药量（>90%）、循环时间（>6h）、靶向效率（>75%）等关键指标

凝胶蛋白在药物递送领域的突破性进展，不仅为个体化精准医疗提供了新工具，更推动了可降解生物材料在医疗器械领域的应用拓展。随着合成生物学技术的发展，未来可通过基因编辑定向优化凝胶蛋白的氨基酸序列，在维持生物相容性的同时，增强其机械强度（断裂伸长率>400%）和药物负载能力（>95%）。这种分子层面的精准调控，将显著提升纳米载体的临床应用价值。