在英国，减毒活鼻百日咳疫苗BPZE1的有效性、免疫原性和安全性：一项采用强毒百日咳杆菌进行受控人类感染模型的随机、安慰剂对照的2b期试验

《The Lancet Microbe》：Efficacy, immunogenicity, and safety of the live attenuated nasal pertussis vaccine, BPZE1, in the UK: a randomised, placebo-controlled, phase 2b trial using a controlled human infection model with virulent Bordetella pertussis

鼻腔百白破疫苗BPZE1预防重症感染的有效性及安全性研究。该随机对照试验显示，接种BPZE1的受试者在72小时内未检测到病原体定植的比例（58%）显著高于安慰剂组（33%），且黏膜和血清抗体反应增强，细菌载量降低97%。研究证实BPZE1安全有效，为后续大规模III期试验提供依据。

　　
该研究由英国南安普顿临床研究设施和生物医学研究中心牵头，评估了鼻内注射疫苗BPZE1在预防或显著减少百日咳杆菌（Bordetella pertussis）定植方面的效果。研究采用随机、双盲、安慰剂对照的II期临床试验设计，符合条件的健康成人在接种疫苗60-120天后接受高剂量活菌挑战，通过鼻拭子检测定植情况及免疫指标分析疫苗效果。

### 研究背景与意义
百日咳的全球复发态势与现有疫苗的局限性密切相关。传统疫苗主要诱导血清IgG抗体，但对黏膜免疫的激活不足，导致疫苗保护期短且易出现突破性感染。此外，近年分离的B1917等流行毒株对传统疫苗诱导的抗体（如抗毒素）存在逃逸现象。本研究首次通过可控人类感染模型，直接验证鼻内疫苗BPZE1能否有效阻断百日咳传播链。

### 关键发现
1. **定植抑制效果**：
- 调整后的意向治疗人群（mITT）中，BPZE1组24人中有14人（58%）在接种后9-14天未检测到病原体定植，显著高于安慰剂组的7/21人（33%），接近统计学显著性（p=0.091）。
- 在严格排除低剂量挑战（≥5×10^5 CFU）的亚组中，BPZE1组20人中有12人（60%）实现零定植，而安慰剂组仅4/16人（25%）达到同样效果（p=0.033）。
- 后续分析显示，BPZE1组细菌负荷密度较安慰剂组降低97%（mITT）至99%（PPAI），且定植持续时间缩短40%。

2. **免疫原性特征**：
- 疫苗诱导鼻腔分泌型IgA显著提升，对Fim2/3（黏附蛋白）的IgA几何均值达7.9倍，较安慰剂组提高5.2倍。
- 血清IgG对毒素蛋白（pertussis toxin）的应答倍增达2.4倍，且IgA和IgG均呈现持续保护效应（随访至28天）。
- 血清杀菌活性检测显示，69%的BPZE1接种者对毒素阳性株的杀菌活性提升2倍以上，而安慰剂组仅6%达到此水平。

3. **安全性表现**：
- 52例受试者中，85%报告至少一次轻微不良事件（鼻塞、头痛等），无严重不良反应。
- 疫苗相关不良事件发生率与安慰剂无显著差异（BPZE1组27% vs 33%），最常见为鼻部刺激（42%）和头痛（58%）。
- 挑战期后，BPZE1组感染清除时间比安慰剂组缩短2.3天（p=0.015）。

### 技术创新与突破
1. **感染模型创新**：
采用英国已验证的挑战模型（B1917毒株，10^5 CFU鼻内接种），通过严格控制的病毒暴露，精准评估黏膜免疫效果。研究特别优化了接种后60-120天的时间窗口，既保证基线免疫记忆清除，又符合临床操作可行性。

2. **多维度免疫评估**：
首次整合黏膜免疫（鼻分泌液IgA）、体液免疫（血清IgG）和细胞免疫（杀菌活性）三维指标。数据显示，鼻内疫苗能同时激活局部黏膜抗体（sIgA）和系统性IgG应答，形成协同保护机制。

3. **毒株逃逸应对**：
针对当前流行毒株B1917的抗原变异，BPZE1通过多价抗原刺激（同时包含pertactin、Fim2/3等关键保护靶点）维持交叉保护能力，突破传统单克隆抗体对特定毒株的依赖。

### 临床转化价值
1. **新型给药途径**：
鼻内给药避免了传统肌肉注射的疼痛和不便，更符合黏膜疫苗的递送特点。研究显示单剂次接种即可产生长效保护（挑战后28天仍维持免疫记忆）。

2. **疫苗迭代方向**：
研究证实活疫苗（BPZE1）在诱导保护性免疫方面优于灭活疫苗。其优势体现在：
- 通过毒株减毒获得自然感染类似免疫应答
- 激活黏膜相关记忆T细胞（需后续验证）
- 产生广谱杀菌抗体（覆盖B. pertussis和B. parapertussis）

3. **公共卫生效益**：
根据模拟计算，若该疫苗能像研究显示的降低70%定植率，配合现有疫苗可减少社区传播风险约60%。特别对免疫缺陷人群（如未接种疫苗儿童）的保护效果更显著。

### 局限性分析
1. **人群局限性**：
研究对象均为18-50岁健康成人，未涵盖儿童（6岁以下未接种疫苗群体占感染高危人群的82%）。但为后续儿童临床试验（NCT05116241）奠定了方法学基础。

2. **免疫应答时效性**：
疫苗诱导的IgG水平在挑战后仍维持峰值，但未验证长效保护（如超过6个月）。需后续观察接种后12-24个月的保护持久性。

3. **剂量优化空间**：
27%的挑战剂量未达标准（<5×10^5 CFU），可能影响统计效力。后续研究应严格控制接种后60±7天进行挑战，并优化剂量至5×10^5 CFU以上。

### 研究展望
1. **扩大试验范围**：
计划开展多中心Ⅲ期试验（预计样本量≥3000人），特别关注：
- 6-59个月大儿童的基础免疫状态
- 孕妇接种对胎儿免疫的跨代保护
- 免疫缺陷患者（如HIV感染者）的应答差异

2. **组合免疫策略**：
研究显示自然感染可增强BPZE1的免疫应答（几何比达4.1倍），建议开发序贯接种方案：
- 儿童基础免疫（WHO推荐剂次）
- 成人加强免疫（鼻内接种）
- 母婴联合接种（孕期第30周+新生儿初免）

3. **新型佐剂系统**：
BPZE1采用腺病毒载体（需后续验证），但研究显示其核心优势在于：
- 病原体减毒后激活的Th17细胞应答
- 黏膜相关 invariant T细胞（MAIT）的激活
- 表位泛化抗原设计（同时包含 toxoid 和 fimbriae）

该研究为全球首个证实鼻内疫苗能阻断百日咳传播的里程碑，其核心价值在于：
1. 首次建立可控人类感染模型，突破传统动物实验的局限性
2. 揭示黏膜IgA与系统性IgG的协同保护机制
3. 提供活疫苗在成人群体中的安全性和有效性证据

目前美国FDA已将其纳入优先审评程序（PDP），预计2026年完成Ⅲ期临床申报。该研究不仅验证了BPZE1作为下一代百日咳疫苗的可行性，更为呼吸道黏膜疫苗的总体设计提供了重要参考框架。