载有利伐沙班的静电纺聚(ε-己内酯)支架，用于小口径动静脉移植物

《Journal of Disability Studies in Education》：Electrospun Poly(ε-caprolactone) Scaffolds Loaded with Rivaroxaban for Small-Diameter Arteriovenous Grafts

利伐沙班负载聚ε-己内酯电纺血管支架通过调节纤维直径（600-1000 nm）实现可控三阶段缓释，机械性能与天然血管接近，细胞相容性良好，为降低动静脉透析导管血栓形成提供新方案。

　　
慢性肾脏病（CKD）和终末期肾病（ESRD）患者依赖的动静脉（AV）通路存在显著的临床挑战。当前使用的聚四氟乙烯（ePTFE）或聚对苯二甲酸乙二醇酯（PET）材料存在多维度问题：首先，材料力学特性与天然血管存在显著差异，导致吻合口区域应力集中和血栓形成风险升高；其次，传统抗凝涂层技术（如肝素涂层）存在生物相容性不足、药物释放不可控等缺陷，难以实现长期稳定抗凝效果。这种双重困境使得AV通路平均5年的通畅率不足30%，成为制约患者生存质量的关键因素。

研究团队创新性地将口服抗凝药物利伐沙班（RIV）整合至聚ε-己内酯（PCL）电纺纤维支架中，开创了药物缓释与血管材料功能化协同优化的新范式。PCL材料因其优异的力学性能（杨氏模量0.5-2.5 MPa与天然血管接近）、良好的生物相容性及可降解特性（半衰期超过12个月），成为血管工程领域的重要候选材料。通过优化电纺参数（电压15-25 kV，注射流速0.5-1 mL/min，接收距离10-15 cm），成功制备出直径0.6-1.2 μm的仿生纤维网络结构，其孔隙率（78±3%）和纤维取向度（随机分布）完美模拟了人体血管的微纳结构特征。

药物负载体系构建体现了三大技术突破：首先采用溶剂共混法实现RIV与PCL的分子级互渗，解决疏水药物（BCS II类）在亲水性聚合物中的分散难题；其次通过梯度电纺工艺调控纤维直径（600-1000 nm），建立药物释放动力学与纤维尺寸的精准关联——粗纤维（>800 nm）实现72小时缓释（累积释放率74%），细纤维（<600 nm）则达到96%的药物包封率；最后创新性地设计三阶段释放机制：初始72小时快速释放（30%±2%）建立抗凝保护，中期持续释放（40%±3%在240-720小时），末端缓释维持（26%±1%在720小时后），这种时空可控的释药特性有效解决了传统涂层技术药物突释导致的凝血反弹问题。

临床转化价值体现在三个维度：其一，生物机械协同优化。力学测试显示支架的断裂强度（18.5±1.2 MPa）和延伸率（220%±15%）与兔颈动脉血管（19.8±1.5 MPa，210%±18%）具有高度相似性，解决了传统合成材料脆性高、易引发血流动力学紊乱的痛点；其二，抗凝效能突破性提升。体外血栓形成实验显示，搭载RIV的PCL支架使血小板粘附量降低至对照组的17%（p<0.01），且药物释放曲线与RIV在人体内的半衰期（7-11小时）完美匹配，实现精准时空药效调控；其三，组织整合能力显著增强。通过构建人脐静脉内皮细胞（HUVECs）三维共培养模型，证实搭载RIV的支架在72小时内即可诱导内皮细胞形成完整单层（P <0.05），且其分泌的NO和VEGF浓度较空白支架提升2.3倍和1.8倍，有效促进血管内皮化进程。

该研究在技术路径上实现重要创新：采用双螺杆挤出-静电纺丝耦合技术，在保持PCL原有性能的同时，将药物包封效率提升至99%（SEM证实药物均匀分布于纤维间隙）。特别设计的纤维拓扑结构（呈网状排列，纤维间孔隙率>75%）既保证了足够的血液流道面积（达0.38 mm2/cm2），又通过纤维束间的毛细作用实现药物缓释。这种结构-功能一体化设计，为解决血管工程中生物相容性、力学性能与药物释放的平衡难题提供了新思路。

临床应用前景方面，研究团队构建的动物模型显示：在兔动静脉分流术后第30天，搭载RIV的PCL支架组的通畅率达92%，显著高于对照组的67%（p<0.001）。组织病理学分析表明，支架组内膜增生面积较对照组减少58%，且纤维化程度降低至0.2±0.05 μm，接近正常血管组织的重构速度。这种双重作用机制（直接抗凝+抑制炎症反应）为解决AV通路晚期血栓形成的临床难题提供了理论依据。

未来发展方向聚焦于三个关键领域：首先优化药物负载工艺，开发基于响应性纳米载体的智能释药系统，实现药物浓度与血液剪切力的动态匹配；其次构建生物活性梯度结构，通过电纺参数调控在支架表面形成亲水-疏水交替区域，促进内皮细胞定向迁移和功能分化；最后开展多中心临床试验验证长期安全性，特别是关注RIV局部应用对凝血系统的整体影响，以及支架降解产物（ε-己内酯）的代谢安全性。这些技术突破将推动新型生物可降解血管支架从实验室向临床转化，为全球约2100万透析患者提供更安全、长效的血管通路解决方案。