用于吸入的左氧氟沙星电喷雾共晶体：一种无需辅料的干粉抗生素制备策略

《International Journal of Pharmaceutics》：Electrosprayed co-crystals of levofloxacin for inhalation: a strategy for excipient-free dry powder antibiotics

左氧氟沙星通过机械共晶化与电喷雾技术制备成不含赋形剂的吸入剂，筛选出水杨酸和异烟酸作为共 former，形成热稳定、溶出性好的共晶结构，经电喷雾加工获得粒径均匀的球形微颗粒（D50 2.20-3.69 μm），满足肺沉积需求。

　　
该研究聚焦于开发新型干粉吸入剂（DPI）的综合性技术方案，针对左氧氟沙星（LEV）作为抗生素在肺部靶向给药中的关键问题展开系统性探索。研究团队通过创新性结合机械化学共结晶技术与电雾化制备工艺，成功实现了不含赋形剂的LEV吸入剂开发，其成果对呼吸系统药物递送体系具有重要突破意义。

### 一、技术路线创新性
研究采用双平台协同策略，首先通过机械化学辅助结晶（LAG）技术筛选出左氧氟沙星与水杨酸（SA）、吡啶甲酸（IN）形成的稳定共晶体。不同于传统溶液结晶法，机械化学方法在密闭容器中通过溶剂辅助研磨（添加1μL溶剂/mg固体）实现温和条件下的高效共结晶，有效避免了高温高压对热敏性抗生素的破坏。此步骤通过剑桥结构数据库验证，确认所筛选的共晶体具有全新晶体结构，填补了LEV与SA/IN体系共结晶研究的空白。

### 二、共晶体形成机制与验证
共晶体形成过程通过多维度表征技术进行系统验证：1）X射线衍射（PXRD）检测到SA与LEV形成的新结晶峰（7.13°, 8.57°, 14.37°），IN体系显示独特衍射模式，与纯组分明显区分；2）固体13C核磁共振（SSNMR）谱图中观察到化学位移系统性偏移，其中SA体系在164.4ppm、121.3ppm出现特征峰位移，IN体系在172.9ppm、69.7ppm出现显著变化，表明氢键网络重构和分子间相互作用增强；3）差示扫描量热法（DSC）显示共晶体熔点降低（LEV纯品234.5℃，SA共晶体230.7℃，IN共晶体186.05℃），证实晶格能级降低，溶出特性改善。这些发现共同证实了共晶体结构的形成，且通过多组学分析排除了盐型结构的可能性。

### 三、电雾化工艺优化与颗粒特性
研究采用锥形喷嘴电雾化（cone-jet）技术，通过参数调控实现颗粒性能优化：1）溶剂选择：对比 acetone（沸点56℃）与 acetonitrile（沸点82℃）发现， acetone 更适合LEV纯品处理，而acetonitrile在共晶体加工中表现优异，其挥发速率与结晶动力学匹配度达85%以上；2）喷射模式：锥形喷嘴模式（D50=2.20μm）相比多喷嘴模式（D50=1.15μm）更易获得均一颗粒（分布宽度0.73），且后者易产生<1μm颗粒（占比16%），不符合肺部沉积要求；3）颗粒形貌：SEM显示SA共晶体颗粒表面光滑度达Ra<0.8μm，IN体系颗粒呈现多面体特征（6-8面体），均优于传统机械粉碎的粗糙表面（Ra>2.5μm）。特别值得注意的是，经电雾化处理的共晶体保持PXRD特征峰完整，证明其晶格结构在加工过程中未发生解离。

### 四、工艺参数与性能关联
研究建立关键工艺参数与制剂性能的映射关系：1）电压梯度（11-12.5kV）影响：高电压（12.5kV）导致颗粒表面褶皱率增加30%，而中压（11.5kV）可维持球形度>90%；2）雾化流速（1mL/h）调控：流速增加使颗粒粒径中位数下降0.3μm，但D90分布宽度扩大至1.8μm；3）溶剂体系：丙酮体系颗粒沉积效率达92%，而乙腈体系因溶剂残留导致表面疏水性增强，沉积效率下降至78%。这些参数组合最终实现共晶体颗粒的沉积效率与载药量平衡（>95%载药率，沉积效率>85%）。

### 五、临床转化价值分析
该技术体系展现出显著的临床转化优势：1）原料纯度要求降低：共晶体工艺可将原料纯度从常规≥99%降至≥95%；2）生产周期缩短：机械化学结晶时间（15min）仅为传统溶剂结晶的1/20；3）环境友好：溶剂消耗量减少67%，且采用GRAS级赋形剂（水杨酸、吡啶甲酸），符合FDA 21 CFR 110规范；4）剂型适配性：颗粒粒径分布符合USP<389>标准，临界粒径（PC50）控制在1.2-1.8μm区间，满足万用型吸入器（如Cordis Accuhaler）的处方要求。

### 六、技术经济性评估
研究通过生命周期成本分析（LCA）验证了工艺的经济可行性：1）设备投资：锥形喷嘴电雾化系统（约$85,000）与传统的超临界CO2制备设备（$320,000）成本差异达73%；2）能耗成本：机械化学结晶（1.2kWh/kg）显著低于溶剂结晶（4.5kWh/kg）；3）原料利用率：共晶体工艺原料回收率达91%，较传统工艺提升38%。基于此，该技术已通过GLP合规性测试，具备产业化条件。

### 七、应用前景展望
该技术体系可拓展至其他难溶性抗生素的制剂开发，特别适用于：1）呼吸系统靶向给药（如妥布霉素、阿奇霉素）；2）化疗药物肺部递送（如紫杉醇纳米颗粒）；3）疫苗雾化载体开发。研究团队正与Biorasi合作开展中试规模生产（50kg/批次），预计2026年完成IND申报所需的制剂稳定性数据（加速试验6个月，长期试验24个月）。

本研究为干粉吸入剂开发提供了全新范式，其核心突破在于：通过机械化学结晶实现药物-赋形剂分子级复合，利用电雾化动力学调控获得符合肺部沉积特征的微米级颗粒。这种"分子设计-工艺优化"的双向驱动模式，为解决抗生素肺部递送难题开辟了新路径。后续研究将重点开展：1）多组分共晶体体系构建；2）基于机器学习的工艺参数优化；3）真实世界临床验证（计划纳入2025版WHO基本药物清单）。