《International Journal of Pharmaceutics》：Liquid crystalline structure affects drug release from Pluronic? gels
编辑推荐：
本研究通过分析Pluronic?凝胶的液晶结构、流变学和热性能，发现钠月桂基硫酸钠（SLS）诱导的立方结构显著延缓亲脂性布比卡因盐（Bup-γL、Bup-L）的释放，而对亲水性BupHCl无显著影响，首次揭示药物释放机制与凝胶结构的关系，为优化Pluronic?递送系统提供依据。
李婷婷|梅拉·丹妮拉·莫拉莱斯-阿科斯塔|黛安·J·伯吉斯
康涅狄格大学药学系，美国康涅狄格州斯托尔斯06269
摘要
过去成功开发了载有亚油酸布比卡因盐（Bup-γL）的Pluronic?凝胶，用于控制口腔黏膜炎的疼痛。这类Pluronic?凝胶中的药物释放机制尚未完全明了。本研究的目的是探讨在有无月桂基硫酸钠（SLS）干扰的情况下，Pluronic?凝胶中药物释放的潜在机制。对配制成Pluronic?凝胶的亲水性布比卡因盐（盐酸布比卡因，BupHCl）以及两种疏水性布比卡因盐（亚油酸布比卡因盐，Bup-γL；亚油酸布比卡因盐，Bup-L）的体外释放行为进行了研究。分别使用小角X射线散射（SAXS）、流变学和纳米差示扫描量热法（nano DSC）分析了这些Pluronic?制剂的液晶结构、流变性质和热性质。与不含SLS的Pluronic?凝胶的六方结构相比，SLS诱导的体心立方（bcc）和面心立方（fcc）结构中疏水性Bup-γL和Bup-L的释放速率显著降低。另一方面，BupHCl在含SLS的层状结构和不含SLS的六方结构中的释放速率没有显著差异。简而言之，Pluronic?凝胶中的液晶结构不影响亲水性药物的释放，但显著影响了疏水性药物的释放。这是首次通过研究其液晶结构来揭示布比卡因盐从Pluronic?凝胶中释放机制的报道。这些发现不仅深入理解了先前为控制口腔黏膜炎疼痛而开发的Pluronic?凝胶中的药物释放过程，更重要的是，为未来基于Pluronic?的制剂设计提供了宝贵的见解。
引言
Pluronic? 原位形成凝胶已被广泛研究作为局部药物递送的新载体（Akash和Rehman，2015）。随着温度的升高，高浓度的Pluronic?聚合物会发生溶胶-凝胶转变。Pluronic?聚合物是一类由聚（环氧乙烷）-聚（丙氧基乙烯）-聚（环氧乙烷）（PEO-PPO-PEO）组成的三嵌段聚合物（Gilbert等人，1987）。Pluronic聚合物的特殊三嵌段化学结构可以调节其原位形成特性。聚合物链中间的PPO段相对疏水，而PEO段的疏水性随温度升高而增加，且PPO的疏水性增加速度更快。因此，临界胶束浓度随温度降低，形成的胶束数量增加（Trong等人，2008）。当系统中存在足够多的胶束时，由于空间排斥作用，胶束开始形成紧密堆积的结构，从而导致溶胶-凝胶转变（Sharma和Bhatia，2004）。此外，Pluronic?胶束含有疏水核心（PPO链），因此可以用来溶解疏水性分子（Kadam等人，2009）。
尽管已经付出了巨大努力来开发适用于各种应用的Pluronic?制剂（Akash和Rehman，2015），但对Pluronic?凝胶中药物释放机制的理解仍然不足。Pluronic?凝胶中的药物释放机制通常被认为是药物扩散和凝胶侵蚀的共同作用（Li等人，2016，Li等人，2020）。然而，这种一般性描述有时不足以解释Pluronic?制剂中观察到的变化。有报道称，为了延长口腔黏膜炎的疼痛控制效果，开发了用于局部递送亚油酸布比卡因盐（Bup-γL）的Pluronic?凝胶（Li等人，2020）。向制剂中添加月桂基硫酸钠（SLS）以提高其对Bup-γL的溶解效果，但观察到SLS的存在减缓了Bup-γL从Pluronic?凝胶中的释放。然而，其背后的机制仍需进一步阐明（Li等人，2021）。由于药物释放会直接影响Pluronic?凝胶的体内性能（Shen和Burgess，2015），因此应彻底研究Pluronic?凝胶中的药物释放机制。
递送载体的微观结构通常对药物释放行为有显著影响。小角X射线散射（SAXS）技术已被广泛用于表征Pluronic?凝胶的液晶微观结构。现已明确，添加剂如共溶剂、盐类、药物活性成分、表面活性剂和聚合物可以影响Pluronic?凝胶中胶束的晶格结构（Boonrat等人，2021；Meznarich等人，2011；Ivanova等人，2001）。研究人员还报告了与Pluronic?凝胶中液晶结构转变相关的药物释放曲线变化。例如，在含有Pluronic? F127和Pluronic? L81的二元水凝胶系统中，六方相中的舒马曲坦释放速率比层状相慢（Oshiro等人，2014）。另一项研究使用H-NMR光谱研究了中间相，并发现其与几种药物从Pluronic? P105凝胶中的释放和渗透直接相关，尽管这些效应的机制仍需进一步研究（Muzzalupo等人，2010）。总体而言，这些研究为Pluronic?凝胶中液晶结构与药物释放之间的关系提供了初步见解。然而，系统性的机制理解仍然缺乏，特别是关于药物释放是否总是受液晶结构变化影响的基本问题。
当前的研究重点在于阐明先前建立的Pluronic?凝胶中的药物释放机制。除了最初研究的疏水性布比卡因盐形式（亚油酸布比卡因盐（Bup-γL）外，还研究了另一种疏水性盐形式（亚油酸布比卡因盐（Bup-L）作为对照，以验证观察结果。相比之下，亲水性盐形式盐酸布比卡因被用作相反的对照。它们的释放曲线被拟合为一阶模型，并比较了释放速率。分别使用小角X射线散射（SAXS）、流变学和纳米差示扫描量热法（nano DSC）分析了Pluronic?制剂的液晶结构、流变性质和热性质。
材料
Pluronic? F127和Pluronic? F68由BASF（德国）提供。亚油酸γ-布比卡因盐（Bup-γL）和亚油酸布比卡因盐（Bup-L）由Cellix Bio赠送。盐酸布比卡因盐（BupHCl）从Spectrum Chemical（美国）购买。月桂基硫酸钠从Spectrum Chemicals购买。二甲基亚砜由Gaylord Chemicals（美国）提供。
高效液相色谱分析
对Bup-γL进行了反相高效液相色谱（HPLC）分析
体外药物释放
制备了含有不同辅料和不同布比卡因盐形式的Pluronic?制剂。通过调整Pluronic? F127（F127）和Pluronic? F68（F68）的浓度，将制剂的凝胶化温度调整为31–37?°C，以确保在37.5?°C时完全形成凝胶。制剂的详细信息见表1。制剂的命名基于其辅料组成：名称中的S和P表示
结论
本研究深入了解了含或不含月桂基硫酸钠（SLS）的Pluronic?凝胶中的药物释放机制。这是首次通过研究其液晶结构来探讨布比卡因盐从Pluronic?凝胶中释放机制的报道。简而言之，Pluronic?凝胶中的液晶结构不影响亲水性布比卡因盐的释放，但会通过减缓疏水性布比卡因盐的释放速率来影响其释放
CRediT作者贡献声明
李婷婷：撰写——初稿、方法学、研究、数据分析、概念化。梅拉·丹妮拉·莫拉莱斯-阿科斯塔：方法学、数据分析。黛安·J·伯吉斯：撰写——审阅与编辑、监督、资金获取。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能影响本文工作的竞争性财务利益或个人关系。
致谢
本工作得到了Pfizer药学技术杰出主席基金、康涅狄格大学药学系的支持。
