综述：关于使用乳酸菌补充剂作为幽门螺杆菌根除辅助治疗的随机对照试验的系统性回顾与荟萃分析

乳酸杆菌作为附加疗法可显著提高幽门螺杆菌根除率（RR=1.04, 95%CI 1.01-1.07），但对多数副作用（如呕吐、腹痛）改善不显著，仅腹泻（RR=0.45）和味觉异常（RR=0.64）有统计学差异。研究纳入14项RCT共2054例患者，未发现高偏倚风险，但不同菌株效果差异未明。

　　
### 幽门螺杆菌根除治疗中乳酸杆菌辅助疗法的系统综述与荟萃分析解读

#### **研究背景与意义**
幽门螺杆菌（*H. pylori*）感染是消化性溃疡、慢性胃炎、胃黏膜淋巴瘤及胃癌的重要诱因。全球约50%人口携带该病原体，其感染率在发展中国家尤为突出（如尼日利亚达87.7%）。尽管三联或四联抗生素疗法仍是根除标准方案，但抗生素耐药性加剧和胃肠道副作用频发，导致治疗失败率和患者依从性下降。世界卫生组织（WHO）指出，2022年全球仍有约15亿人未接受规范治疗，凸显优化疗法的重要性。

益生菌作为辅助治疗手段受到关注。乳酸杆菌（Lactobacillus）因其调节肠道菌群、抑制病原体增殖的特性，被多项研究证实可改善抗生素疗效并减少副作用。然而，现有证据存在以下局限性：① 多数研究聚焦单一菌株或小样本；② 缺乏对异质性结局（如抗生素相关腹泻）的全面评估；③ 地域和菌株差异可能影响结论普适性。因此，开展一项涵盖多种菌株、治疗方案的系统性研究具有现实意义。

#### **研究方法与设计**
本研究采用严谨的循证医学方法，通过以下步骤确保科学性：
1. **多数据库检索**：覆盖PubMed、Cochrane Library、Scopus等权威平台，检索时间从项目启动至2024年8月，确保纳入最新证据。
2. **纳入标准**：选择符合条件的14项随机对照试验（RCTs），纳入人群为确诊的*H. pylori*感染成人，干预组接受乳酸杆菌联合标准抗生素治疗，对照组使用安慰剂。排除标准包括合并严重胃肠道疾病、近期抗生素治疗史及样本量过小（<20/组）。
3. **结局指标**：核心指标为*H. pylori*根除率，次要指标包括恶心、呕吐、腹泻、腹痛、便秘、皮疹及味觉异常等胃肠道副作用。
4. **数据分析工具**：采用RevMan 5.3进行统计分析，计算风险比（RR）和标准化均差（SMD），并通过GRADE工具评估证据质量。
5. **偏倚控制**：使用Cochrane风险偏倚工具评估纳入研究的方法学质量，发现多数研究存在低偏倚风险（仅4项研究存在中度偏倚，如终点数据选择性报告）。

#### **主要研究结果**
1. **根除率提升**：联合乳酸杆菌治疗组的根除率为83.0%（95% CI: 80.6-85.4），显著高于安慰剂组的79.8%（RR=1.04，p=0.009），异质性检验显示I2=0%（无异质性），证据等级为“高确定性”。
2. **胃肠道副作用改善**：
- **腹泻**：RR=0.45（95% CI: 0.26-0.80），p=0.007，高确定性证据表明乳酸杆菌可显著降低腹泻发生率。
- **味觉异常**：RR=0.64（95% CI: 0.44-0.92），p=0.02，中等确定性证据支持该结论。
- **其他副作用**：恶心（RR=0.82，p=0.48）、腹痛（RR=0.73，p=0.53）、便秘（RR=1.02，p=0.96）及皮疹（RR=1.51，p=0.41）均无统计学差异。
3. **证据质量评估**：
- **高确定性证据**：根除率、呕吐、腹泻、便秘、皮疹及厌食症，因其异质性低（I2≤19%）且置信区间较窄。
- **中等确定性证据**：腹痛（I2=66%）和味觉异常（I2=51%），提示可能存在未明因素导致结果波动。

#### **关键讨论点**
1. **乳酸杆菌的协同机制**：
- **菌群平衡**：乳酸杆菌通过竞争性抑制减少*H. pylori*定植，并促进短链脂肪酸（SCFAs）生成，增强胃黏膜屏障。
- **代谢产物作用**：SCFAs（如丁酸）可抑制幽门螺杆菌相关炎症通路，但当前研究未直接检测SCFAs水平，未来需结合代谢组学验证。
- **抗生素耐药性缓解**：益生菌可能通过调节肠道菌群代谢产物，间接抑制耐药菌株增殖，但具体机制仍需探索。

2. **异质性的潜在来源**：
- **菌株多样性**：纳入研究使用12种不同乳酸杆菌菌株（如LGG、Reuteri、Casei等），不同菌株的抗菌活性差异可能影响结果。
- **治疗方案差异**：抗生素疗程（7-14天）、剂量及联合方案（三联vs.四联）存在显著差异，导致效应量波动。
- **地域与人群差异**：样本主要来自亚洲（如马来西亚、伊朗、泰国）和欧洲国家，非洲样本缺失可能影响结论普适性。

3. **局限性分析**：
- **菌株特异性不足**：多数研究未区分乳酸杆菌属内不同种属（如*Lactobacillus acidophilus*与*Lactobacillus casei*），未来需基于2020年分子系统学分类（将部分Lactobacillus重新归类为植物乳杆菌属等）进行细化分析。
- **随访时间较短**：部分研究仅随访4周，而抗生素相关副作用（如便秘）可能延迟出现，需延长观察期。
- **患者基线差异**：未纳入基线肠道菌群数据，可能遗漏关键预测因子。

4. **临床实践启示**：
- **推荐方案**：可将乳酸杆菌作为四联疗法（如铋剂+质子泵抑制剂+两种抗生素）的辅助用药，以提升根除率并减少腹泻。
- **副作用管理**：对易感人群（如老年人、肠易激综合征患者）可优先选择对腹泻有显著改善的菌株（如L. reuteri）。
- **个体化治疗**：基于菌株差异和患者菌群特征，未来需开展精准益生菌选择研究。

#### **未来研究方向**
1. **菌株特异性研究**：针对重新分类后的属种（如植物乳杆菌属、肠乳杆菌属）进行随机对照试验，明确最佳菌株组合。
2. **机制探索**：结合宏基因组测序和代谢组学，解析益生菌通过哪些通路（如Treg细胞调节、SCFA介导的抑制）增强疗效。
3. **长期安全性评估**：需跟踪益生菌补充对肠道菌群多样性和远处胃癌风险的潜在影响。
4. **标准化剂量与疗程**：制定统一的益生菌补充方案（如剂量、疗程），便于临床推广。

#### **结论**
本研究证实乳酸杆菌作为抗生素的辅助治疗可显著提高幽门螺杆菌根除率（+4.2%），且对腹泻（降低55%）和味觉异常（降低36%）有统计学意义。然而，多数胃肠道副作用未显著改善，可能与菌株选择和疗程设计有关。未来需通过多中心、大样本试验明确菌株特异性效应，并探索与抗生素的协同作用机制，为优化幽门螺杆菌治疗方案提供依据。