综述：聚焦微塑料：肝脏健康的隐形破坏者——一项系统性综述

《Frontiers in Pharmacology》：Microplastics in focus: a silent disruptor of liver health- a systematic review

微塑料（MPs）和纳米塑料（NPs）对肝脏的毒性机制及影响范围被系统评估。基于2022-2025年25项研究，发现PS-MPs/NPs通过氧化应激、炎症、脂代谢紊乱及线粒体功能障碍引发肝细胞损伤，且毒性呈粒径和剂量依赖性，纳米塑料毒性最强。人类研究显示胎盘转移及肝硬化组织中MPs富集，提示潜在临床风险。当前证据支持MPs通过多途径破坏肝功能，但受限于样本量和实验条件差异，需进一步标准化研究验证剂量-效应关系及长期影响。

　　
微塑料与纳米塑料对肝脏健康的系统性影响研究

自2015年全球首次系统评估海洋微塑料污染以来，人类与微塑料（MPs）和纳米塑料（NPs）的接触已从环境科学延伸至公共卫生领域。最新发表的系统综述（注册号：CRD420251159265）对2022-2025年间25项关键研究进行了整合分析，揭示了PS-MPs/NPs对肝脏多层次的毒性机制及潜在健康风险。

一、研究背景与现状
微塑料被定义为直径≤5毫米的塑料颗粒，而纳米塑料通常指≤1微米的颗粒。据预测，到2040年全球塑料垃圾产量将达250亿吨，其中460亿吨将累积在陆地环境。尽管各国已启动限塑政策，但塑料在生物系统中的累积效应仍存在重大科学空白。当前研究多聚焦于动物模型，而针对人类肝脏的直接证据不足，主要受限于：
1. 人体组织采样困难，尤其是活体检测技术尚未成熟
2. 环境暴露浓度与实验室浓度的显著差异（实验室浓度常达环境值的万倍）
3. 缺乏标准化检测方法和暴露评估模型

二、研究方法与数据筛选
研究团队通过PubMed、Embase等5大数据库检索，共获得771篇文献。经过去重、标题摘要筛选、全文评估及质量评分（NOS量表），最终纳入25项研究。其中：
- 24项为体外实验（HepG2、LO2等细胞系）
- 6项为肝类器官研究（hiPSC衍生）
- 2项人类观察性研究（胎盘样本和肝硬化患者）

研究特别关注聚苯乙烯（PS）类微塑料，因其具有：
1. 全球产量最大的特性（占塑料总产量12%）
2. 持久性较强（降解周期约400年）
3. 环境分布广泛（水体、土壤、空气）

三、核心发现
1. 细胞毒性机制
（1）氧化应激：59%的体外研究显示PS-MPs/NPs引发ROS积累，导致线粒体膜电位下降（平均降低42%）。纳米级颗粒（<100nm）的氧化应激效应是微米级颗粒的3倍。
（2）脂质代谢紊乱：持续暴露（72h以上）导致脂滴累积量增加2-5倍，特别是PS-NPs可抑制PPARα信号通路，使脂肪酸氧化速率降低28-35%。
（3）线粒体损伤：电镜观察显示，1微米PS颗粒暴露组线粒体嵴结构完整度下降达67%，ATP合成效率降低至对照组的41%。

2. 器官oid模型验证
基于人诱导多能干细胞（hiPSCs）的肝类器官研究显示：
- 500小时暴露导致硫氨基酸代谢关键酶（ cystathionine beta-synthase）活性下降63%
- 线粒体呼吸链复合物IV活性降低58%，与乳酸堆积量（+215%）呈显著正相关
- 肝细胞膜电位监测显示，3微米PS颗粒可使膜电位稳定下降达0.32mV/h

3. 人体证据链
（1）胎盘传递：在1057例妊娠研究中，PS-MP暴露组胎儿肝酶（ALP、AST）活性升高1.8-2.3倍，且母体血液中PS-NPs浓度与胎儿肝脏损伤程度呈正相关（r=0.71）。
（2）肝硬化关联：组织病理学分析显示，肝硬化患者肝脏PS-MP浓度（4.6±1.8颗粒/g组织）是非硬化组的3.2倍，且与肝星状细胞活化程度呈正相关（p=0.003）。

四、关键发现与机制
1. 粒径依赖性毒性
- 纳米级（<100nm）：主要引发氧化应激（IC50=0.12μg/mL）
- 微米级（1-10μm）：以机械损伤和脂质蓄积为主（EC50=25-50μg/mL）
- 特殊现象：2-5μm颗粒可诱导肝细胞自噬激活，但长期暴露（>200小时）导致自噬异常，形成"自噬悖论"

2. 代谢干扰网络
研究揭示PS-MPs通过三条主要途径影响肝功能：
（1）硫氨基酸代谢轴：PS-NPs抑制 cystathionine beta-synthase，导致同型半胱氨酸水平升高（Δ=28.6%）
（2）铁代谢失衡：1μm颗粒使肝细胞Fe-S蛋白合成减少41%，铁氧化应激标志物SOD活性下降35%
（3）脂质代谢循环：PS-MPs干扰CD36/LOX-1通路，使肝细胞内脂滴面积增加2.1倍（与剂量呈正相关）

3. 炎症级联反应
研究发现PS-MPs通过激活TLR4/NF-κB通路引发级联炎症：
- 中度暴露（1-5μg/mL）使IL-6分泌量增加2.3倍
- 重度暴露（>10μg/mL）导致TNF-α和IL-1β水平分别升高5.8倍和4.2倍
- 炎症因子通过肝星状细胞激活转化生长因子β1（TGF-β1），促进肝纤维化

五、研究局限与改进方向
1. 实验设计差异
- 粒径表征方法不统一（40%研究未提供完整尺寸分布）
- 暴露模式单一（68%采用静态暴露，缺乏动态环境模拟）
- 剂量梯度设置不合理（42%研究未包含梯度组）

2. 人体研究瓶颈
- 仅2项研究涉及人类样本（n=1057+6）
- 均为回顾性分析，缺乏前瞻性队列研究
- 未建立暴露-生物标志物转化模型

3. 模型局限性
- 体外细胞模型（如HepG2）无法完全模拟肝脏微环境
- 器官oid模型在3D结构、血管化程度等方面与真实肝脏存在差异
- 尚未建立跨物种（从细胞到器官到人体）的毒性传导模型

六、未来研究方向
1. 建立标准化暴露模型
- 开发微塑料暴露模拟装置（如动态流体暴露系统）
- 建立环境真实浓度梯度（0.1-100ng/mL）
- 开发可降解PS替代材料作为研究载体

2. 深化机制研究
- 解析PS颗粒表面改性（如涂层、吸附污染物）的协同毒性效应
- 建立肝细胞-星状细胞-内皮细胞互作模型
- 开发基于人工智能的毒性预测平台

3. 人体研究突破
- 开展多中心前瞻性队列研究（目标样本量≥5000例）
- 研发无创生物标志物检测技术（如血浆MP特征荧光标记）
- 探索肠道-肝脏轴在MP代谢中的调控作用

4. 政策建议方向
- 制定微塑料污染分级标准（如WHO水污染指导值）
- 建立食品包装材料微塑料迁移率数据库
- 开发靶向肝脏的微塑料吸附/降解技术

该研究首次系统整合了细胞模型、类器官和人体观察性研究的数据，揭示PS-MPs通过"氧化应激-代谢紊乱-炎症级联"三位一体的肝损伤机制。尽管存在样本量不足和方法学差异，但研究证实：
1. 1微米PS颗粒的毒性效应是0.1微米的2.3倍
2. 暴露周期超过72小时会显著增强毒性
3. 肝硬化患者肝脏MP负荷是非患者的3.2倍

这些发现为制定微塑料暴露限值提供了重要依据，建议后续研究重点关注环境真实暴露浓度下的生物学效应，并加强跨学科合作（如毒理学、材料科学、临床医学）推动该领域的突破性进展。