针对患有结直肠癌的老年患者的认知脆弱性风险预测模型的构建与验证

认知脆弱性风险预测模型在老年结直肠癌患者中的应用研究。采用多中心横断面数据，通过LASSO回归筛选出年龄、化疗史、肿瘤分期、认知活动、社会支持及教育水平等6项独立危险因素，构建Logistic回归模型并进行内部（AUC=0.819）与外部（AUC=0.802）验证，显示模型具有良好区分度与校准特性，为临床早期干预提供量化依据。

　　
本研究针对老年结直肠癌（CRC）患者认知脆弱性（Cognitive Frailty, CF）的早期识别问题，通过多中心临床数据收集和机器学习建模，构建并验证了适用于该人群的CF风险预测模型。研究揭示了CF与年龄、化疗史、肿瘤分期、智力活动、社会支持及教育水平等多重因素的相关性，并建立了具有临床实用价值的预测工具。以下从研究背景、方法创新、核心发现、模型验证及意义与局限等方面进行解读。

### 一、研究背景与意义
随着全球老龄化加剧，老年CRC患者群体庞大且存在多重健康风险。认知脆弱性（CF）作为老年综合征的核心特征，表现为认知功能下降与生理机能衰退的协同作用，可能通过脑-肠轴机制与肠道菌群紊乱相互影响，进一步加剧化疗相关神经毒性（Chae et al., 2016）。当前临床实践中，CF的评估多依赖单一维度工具（如MMSE或Fried量表），缺乏整合肿瘤生物学特征与老年社会心理因素的系统性预测模型。本研究通过整合22项临床指标，运用LASSO回归筛选关键变量，构建多维度CF预测模型，旨在为临床早期干预提供科学依据。

### 二、方法创新与实施流程
研究采用横断面队列设计，覆盖山东省两家三甲医院及三家二级医院的老年CRC患者（建模组n=367，验证组n=161）。数据采集涵盖三个层面：
1. **生理特征**：包括化疗史（74.9%）、肿瘤分期（I–II期44.4%）、Carlson共病指数（0–3分占64.1%）及实验室指标（CEA、CA19-9、白蛋白水平）。
2. **行为心理**：通过自编问卷评估智力活动参与度（中位数3.2次/周）、睡眠时长（6.5±1.8小时/天）及抑郁量表（GDS-15）评分。
3. **社会支持**：采用社会支持评定量表（SSRS）量化人际网络支持（低支持组占比31.5%）。

在模型构建中，研究突破传统单病种评估局限，采用以下技术路径：
- **变量筛选**：基于LASSO回归（λ=0.0396）排除冗余变量，保留年龄、化疗史等6项核心预测因子（筛选率27.3%）
- **模型验证**：通过双倍Bootstrap重采样（n=1000）验证内部效度，再以青岛三甲医院数据（外部验证集）检验泛化能力
- **可视化工具**：开发临床 nomogram，将Logistic回归方程转化为可解释的线性组合评分系统

### 三、核心研究发现
#### 1. 关键风险因素解析
研究证实以下独立危险因素（OR值及置信区间）：
- **年龄分层**：75–79岁（OR=1.64）、≥80岁（OR=1.86），提示高龄是连续性风险因素
- **肿瘤生物学特征**：III–IV期（OR=3.16，95%CI 1.46–6.75）较早期患者CF风险显著升高
- **治疗相关因素**：化疗史（OR=2.89，95%CI 1.46–5.71），可能与药物诱导的线粒体功能障碍（Doyle & Salvemini, 2021）相关
- **社会心理因素**：
- 低社会支持（OR=4.12，95%CI 1.88–9.06）
- 无智力活动（OR=1.31，95%CI 1.10–1.57）
- **教育水平梯度效应**：小学及以下（OR=1.07）与中学（OR=1.12）均显著增加风险，提示教育资本对认知储备的保护作用

#### 2. 模型性能验证
- **内部验证**（建模组）：AUC=0.819（95%CI 0.775–0.863），Brier评分=0.165，H-L检验χ2=8.149（p=0.49），校准曲线显示预测概率与实际风险高度吻合（图4）
- **外部验证**（不同医院群体）：AUC=0.802（95%CI 0.730–0.874），DCA分析显示在5%–75%风险阈值区间，模型净获益均高于常规筛查（图7）
- **亚组稳定性**：在65岁以上老年亚组（AUC=0.818）及化疗后患者（AUC=0.821）中模型仍保持良好性能

### 四、临床应用价值与转化路径
1. **分层干预策略**：
- 高危组（≥3项风险因素）：建议每3个月进行认知功能动态评估，实施多学科干预（营养支持+认知训练+社会支持）
- 中危组（2项风险因素）：建立6个月随访机制，重点监测化疗后12周的认知变化窗口期
- 低危组（1项以下）：推荐年度常规筛查

2. **护理实践转化**：
- 开发基于nomogram的移动端筛查APP，集成患者自评模块（如每日认知任务记录）
- 制定化疗周期与认知训练的时序化方案（化疗前3个月启动干预）
- 建立社会支持资源库，包括社区志愿者对接系统（响应时间<24小时）

3. **研究局限性**：
- 样本区域集中（山东省），未来需开展多中心研究（计划纳入5省10家医院）
- 未纳入神经影像学指标（如DTI脑白质完整性评估）
- 化疗方案未细分（FOLFOX vs. mFOLFOXn等）

### 五、理论贡献与未来方向
本研究在三个层面实现突破：
1. **理论创新**：首次揭示肠道菌群（通过CEA/CA19-9生物标志物）可能影响CF发生的机制路径，为脑肠轴研究提供临床证据
2. **方法优化**：采用动态交叉验证（DCA分析）评估临床决策价值，发现当风险阈值>0.25时，模型指导的干预措施净获益达最大化
3. **技术整合**：开发可解释性AI模型（SHAP值可视化见补充材料），使医生能精准识别各风险因子的贡献度（如化疗史贡献度达28.6%）

未来研究可拓展至：
- 基于机器学习的动态风险预测系统（如LSTM神经网络）
- 开发多模态评估工具（整合可穿戴设备监测步态、睡眠等）
- 开展干预性研究（如针对低教育水平患者设计中文版认知训练手册）

### 六、结论
本研究构建的CF预测模型经严格验证，其AUC值（0.819–0.802）达到临床实用标准（AUC>0.7为可接受），且在异质性较大的验证群体中保持稳定性能。该模型不仅填补了老年CRC患者认知评估工具的空白，更通过可视化nomogram（图8）实现了风险分层的临床转化。建议医疗机构建立"筛查-评估-干预"三级机制，将模型纳入电子病历系统，实现高危患者的自动预警（如风险值>0.4时触发护理预警）。对于医疗资源有限地区，可优先采用教育水平（β=1.068）和化疗史（β=1.062）两项关键因子进行快速筛查，其联合预测的AUC仍可达0.782（95%CI 0.736–0.829）。