乌帕达西替尼的上市后监测：全球数据中静脉血栓栓塞报告的多层次分析及其在类风湿性关节炎患者中的应用

本研究通过全球药害监视数据库VigiBase分析乌帕替尼与多种疗法在静脉血栓栓塞症（VTE）风险上的差异，发现其VTE报告比例显著高于所有其他药物及非JAK抑制剂的二线治疗药物，但在JAK抑制剂中风险较低。年龄分层显示18-44岁患者风险无显著差异，但65岁以上及女性风险较高。2023年数据显示风险有所下降，可能与处方调整有关。结论强调需结合患者个体风险因素谨慎使用JAK抑制剂，并建议进一步大规模真实世界研究。

　　
该研究系统评估了Upadacitinib与静脉血栓栓塞症（VTE）的安全关联，基于全球药监数据库VigiBase的上市后数据，结合多层级对比分析，揭示了其在不同治疗场景下的风险特征及潜在影响因素。

**研究背景与核心问题**
Upadacitinib作为选择性JAK1抑制剂，自2019年获批用于类风湿性关节炎（RA）治疗，并逐步扩展至强直性脊柱炎、克罗恩病及 giant cell arteritis等适应症。尽管该药物在控制炎症方面表现突出，但JAK抑制剂类别的VTE风险争议长期存在。已有临床试验显示，部分JAK抑制剂（如托法替布）与MACE事件、肿瘤及感染风险增加相关，但Upadacitinib的具体风险仍需更多数据支持。本研究旨在通过全球自发报告药物不良反应（ICSR）数据库，量化Upadacitinib的VTE风险，并与不同对照组进行对比。

**研究方法与数据基础**
研究采用非比例风险分析（NRA）方法，数据来源为覆盖150余个国家的VigiBase数据库，截至2025年2月20日的所有ICSR报告。纳入标准为Upadacitinib作为怀疑或关联药物，重点分析VTE事件（通过标准化医学术语编码SMQ 20000084捕获）。研究设计分三阶段：
1. **全球对比**：与所有其他药物相比，识别Upadacitinib的异常风险信号。
2. **RA特异性对比**：仅纳入RA治疗相关二线药物（如生物制剂和靶向合成药物），排除其他适应症干扰。
3. **同类药物对比**：聚焦其他JAK抑制剂（托法替布、巴瑞替尼、费洛替尼），评估风险异质性。
分析方法结合信息组件（IC）和报告比数（ROR），IC用于校正背景发生率，ROR反映相对风险，双重验证增强结果可靠性。

**关键研究结果**
1. **整体风险信号**
Upadacitinib的VTE报告风险显著高于所有药物（ROR=2.08，95%CI 2.08-2.37）及RA二线疗法（ROR=1.40，95%CI 1.40-1.62），但与同类JAK抑制剂总体风险相当（ROR=0.98，95%CI 0.98-1.15）。然而，在单独对比其他JAK抑制剂时，其肺栓塞风险高于托法替尼（ROR=1.60），但低于巴瑞替尼（ROR=0.32）。这种“中间风险”特征提示JAK抑制剂亚类间的安全性差异显著。

2. **亚组分析与风险分层**
- **年龄差异**：除18-44岁人群外，Upadacitinib在其他年龄段均显示显著风险（IC>0.25），尤其老年患者（65岁以上）风险更高。这与JAK抑制剂可能通过干扰凝血因子平衡（如血小板激活信号通路）影响老年人群的血栓形成机制相关。
- **性别特征**：女性患者报告的VTE风险在Upadacitinib与其他二线药物对比中均显著升高（男性IC=0.50，女性IC=0.55），可能与RA女性高发（男女比3:1）及激素相关免疫调节差异有关。
- **时间趋势变化**：2023年Upadacitinib的VTE风险信号较前几年显著降低（ROR=0.57），可能反映临床实践中对高风险患者的筛选更严格，或与2022年后监管机构对JAK抑制剂的年龄限制（建议65岁以上患者谨慎使用）相关。

3. **事件类型特异性**
Upadacitinib的VTE报告呈现显著事件类型偏好：肺栓塞（PE）和肺血栓占比最高（合计占病例的40%），而深静脉血栓（DVT）报告相对较少。这与托法替尼（以DVT为主）和巴瑞替尼（以PE为主）的风险分布形成对比，提示JAK抑制剂的靶向性可能影响其凝血相关副作用谱。

**机制与临床启示**
1. **JAK/STAT通路与凝血平衡**
JAK抑制剂通过阻断炎症信号通路（如TNFα、IL-6相关信号）减轻炎症，但可能破坏保护性抗凝血因子的平衡（如IL-10对血管内皮的稳定作用）。Upadacitinib作为JAK1选择性抑制剂，可能更特异性地影响与血小板生成相关的信号通路（如 thrombopoietin途径），而其他JAK抑制剂（如托法替尼）因同时抑制JAK3可能保留部分抗凝血活性。

2. **个体化治疗依据**
研究显示Upadacitinib的VTE风险低于巴瑞替尼，但高于托法替尼。临床决策可参考以下分层建议：
- **高风险人群**（>65岁、吸烟史、心血管病史）：优先选择托法替尼（DVT风险最低），若需JAKi则需严格监测。
- **中低风险人群**：Upadacitinib可作为替代方案，尤其需兼顾皮肤或肠道炎症控制时。
- **性别差异**：女性患者需更频繁评估血栓风险，可能因激素波动影响凝血因子水平。

3. **监管与监测策略优化**
- **动态风险监测**：2023年风险信号衰减可能源于临床实践中的患者分层优化，但需长期数据验证趋势持续性。
- **事件报告规范**：当前ICSR中VTE事件分类（如DVT/PE）存在模糊性，建议采用标准化编码（如SMQ 20000084下的细分PT）以提高分析准确性。
- **多中心主动监测**：针对老年患者、多系统炎症患者及合并用药人群，建立JAK抑制剂专项监测数据库，重点追踪肺栓塞、PE等严重事件。

**研究局限性与未来方向**
1. **数据偏倚挑战**
VigiBase依赖自发报告，存在选择偏倚（如患者自诉频率高的事件更易报告）和回忆偏倚（医生可能低估轻症DVT）。建议结合主动队列研究（如RACT-B、OPRA）进行验证。

2. **生物学机制待明确**
JAK抑制剂如何影响凝血级联反应尚不清晰。未来需结合生物标志物研究（如凝血因子水平、内皮功能指标）明确机制，探索基因多态性对药物反应的影响。

3. **真实世界证据整合**
需整合电子健康记录（EHR）和医保数据，建立暴露调整风险比（ECRR）模型，量化Upadacitinib的绝对风险。例如，结合患者基线VTE风险评分（如Caprini评分）可提高风险预测精度。

4. **跨适应症风险比较**
当前研究未区分RA与其他适应症（如克罗恩病）的风险差异。需进一步分析不同适应症中VTE发生率，尤其是免疫抑制程度较低的患者群体（如皮肤型银屑病）。

**结论**
Upadacitinib的VTE风险呈现“双刃剑”特征：在JAK抑制剂亚类中风险中等，但显著高于托法替尼且低于巴瑞替尼；与全药类对比风险显著，但需警惕RA患者多病共存的混杂效应。临床应用中需严格把握适应症，对老年、多病共存及女性患者实施个体化血栓预防策略（如低剂量阿司匹林联合抗炎治疗）。未来研究应聚焦于：① JAK1选择性对凝血通路的影响差异；② 多药联用（如Upadacitinib+甲氨蝶呤）的协同风险；③ 长期用药（>5年）的远期血栓风险。