间充质干细胞来源的细胞外囊泡改善老年恒河猴工作记忆及白质结构与功能的MRI研究

《GeroScience》：Mesenchymal cell-derived extracellular vesicles ameliorate age-related deficits in working memory and in vivo MRI measures of white matter structure and function in rhesus monkeys

本研究针对老龄化相关的认知衰退及白质损伤问题，通过系统性给予老年恒河猴间充质干细胞来源的细胞外囊泡（MSC-EVs），发现其能显著改善空间工作记忆、减少持续性错误，并通过扩散磁共振成像（dMRI）和静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）证实MSC-EVs能维持白质结构完整性及功能网络连接，为延缓认知老化提供了新的治疗策略。

　　

随着全球人口老龄化的加剧，年龄相关的认知功能衰退已成为严重影响老年人生活质量的公共卫生问题。在人类和非人灵长类动物中，正常衰老均表现为规则学习、执行功能以及工作记忆和识别记忆的进行性损伤，这些功能通常与前额叶和内侧颞叶区域的功能障碍相关。衰老的异质性和个体间差异为开发有效治疗方法带来了挑战，这些差异可归因于不同程度的皮质白质（WM）损伤以及前额叶和颞叶局部和长程网络的改变。年龄相关的认知障碍在很大程度上并非由广泛的皮质神经元丧失引起，而主要是由前额叶和内侧颞叶的髓鞘病理所致。在老年恒河猴和人类中，白质完整性下降，髓鞘缺陷增加，白质体积减少，尤其是额叶。白质 deterioration 会破坏神经元健康，增加神经元代谢压力，从而导致神经元网络功能障碍。因此，针对白质病理的治疗策略已成为研究热点。

间充质基质细胞来源的细胞外囊泡（MSC-EVs）因其携带生物活性蛋白、microRNA和脂质，在减轻白质损伤和改善认知功能方面显示出治疗潜力。在啮齿类动物和灵长类模型中，MSC-EV治疗通过限制少突胶质细胞损伤、刺激髓鞘再生以及促进少突胶质细胞前体细胞向成熟髓鞘形成性少突胶质细胞分化来增强髓鞘可塑性。然而，MSC-EVs能否改善灵长类动物大脑中与年龄相关的进行性白质营养不良及其相关的认知衰退仍不清楚。

为了填补这一知识空白，发表在《GeroScience》上的这项研究利用老年恒河猴模型，探讨了长期系统性给予MSC-EVs如何影响年龄相关的认知衰退及其潜在的白质结构完整性和功能连接的变化。研究人员对13只中老年恒河猴（17-24岁，相当于人类51-72岁）进行了为期18个月的研究，每两周静脉输注一次MSC-EVs或安慰剂（磷酸盐缓冲盐水）。在治疗前后，通过延迟非匹配样本任务（DNMS）评估识别记忆，通过延迟识别跨度任务-空间（DRSTsp）评估空间工作记忆和持续性错误，并利用3T磁共振成像系统定期采集高分辨率T1加权结构像、扩散磁共振成像（dMRI）和静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）数据，以评估白质微观结构完整性（使用广义分数各向异性GFA）和功能网络连接（静息态网络RSNs）。MSC-EVs从年轻恒河猴的骨髓间充质干细胞中分离提取，并通过静脉注射给药。

研究结果显示，MSC-EV治疗显著改善了空间工作记忆性能。在DRSTsp任务中，治疗组猴子在18个月后的测试中表现出显著更高的记忆跨度，而安慰剂组猴子则出现下降。治疗组猴子在DRSTsp上的表现甚至达到了年轻成年猴子的水平，表明MSC-EVs不仅延缓了认知衰退，甚至可能逆转了与年龄相关的工作记忆损伤。此外，治疗组猴子表现出减少持续性错误的趋势，尽管这一效果在不同分析方法中一致性稍弱。在识别记忆方面（DNMS任务），MSC-EV治疗对短期（10秒）和较长（10分钟）延迟的识别记忆影响不大，但确实改善了2分钟延迟任务的表现。

在脑成像方面，扩散磁共振成像分析显示，与安慰剂组相比，MSC-EV治疗组猴子右侧颞中回白质的广义分数各向异性（GFA）随时间下降的程度更轻，表明白质微观结构完整性得到更好的维持。进一步的相关分析表明，右侧颞中回白质完整性的保持与DRSTsp任务中工作记忆的改善呈正相关，而与持续性错误的减少呈负相关。同时，穹窿白质完整性的保持也与工作记忆的改善相关。静息态功能磁共振成像分析发现，治疗组猴子在治疗末期，其边缘网络与执行网络之间的功能连接强度较弱，默认模式网络（DMN）与突显网络之间的功能连接也较弱，这种功能连接模式的“正常化”与工作记忆的改善相关。

本研究首次在非人灵长类动物模型中证明，长期系统性MSC-EV治疗可以减缓或逆转年龄相关的认知衰退，特别是空间工作记忆，并通过维持白质结构完整性和功能网络连接来实现这一益处。研究结果揭示了MSC-EVs通过作用于白质微观结构和大脑功能网络，为开发针对正常认知老化的新型、微创治疗策略提供了强有力的临床前证据，对促进人类健康老龄化具有重要意义。未来的研究需要更大的样本量和更长的治疗时间，并结合组织学分析，以进一步阐明MSC-EVs作用的分子机制。