《Cellular and Molecular Life Sciences》：Mutant p53 regulates reversible subtype plasticity in pancreatic cancer
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为破解TP53在胰腺癌（PDAC）中“何时、如何”显现促癌活性，作者利用基因定义类器官模型，发现营养-基质缺失可触发突变p53依赖的基底样（basal-like）转录重编程，且该状态可逆。结果揭示微环境压力是GOF表型开关，为靶向突变p53的时空特异性治疗提供理论依据。
在胰腺导管腺癌（PDAC）领域，TP53突变发生率高达70%，其中绝大多数为DNA结合域错义突变，产生稳定的突变p53蛋白。传统观点认为突变p53通过失去抑癌功能并偶尔获得新促癌活性（gain-of-function，GOF）加速肿瘤，但在胰腺上皮内瘤变（PanIN）向侵袭癌演进过程中，GOF何时被“激活”仍是谜团。临床上，PDAC被划分为预后迥异的经典型（classical）与基底样型（basal-like），后者富含TP53突变且对化疗耐受，但突变p53是否直接驱动亚型分配、该分配是否可逆，缺乏实锤证据。更尴尬的是，常规二维培养下敲低突变p53几乎不影响增殖或迁移，导致“突变p53无用论”频频出现。这些空白促使研究者思考：是否只有特定微环境压力才能“逼出”突变p53的GOF真面目？一旦压力解除，癌细胞能否“变脸”回归温和状态？阐明这一可塑性将为精准锁定突变p53提供时间窗口。
带着上述疑问，Yonsei大学Jae-Seok Roe团队构建基因背景清晰的Kras单独或Kras;Trp53双突变小鼠胰腺类器官，并建立对应的人源细胞系，系统比较常规与“压力”培养条件下的表型与转录组。论文2025年12月在线发表于《Cellular and Molecular Life Sciences》。
关键技术速览：CRISPR-shRNA敲低、胰腺类器官3D/2D往复切换模型、RNA-seq结合ssGSEA亚型评分、公共队列（TCGA-PAAD、QCMG-PAAD）生存关联分析。
研究结果
常规培养下突变p53的GOF表型“隐身”
敲低突变p53后，人源PDAC单层的增殖、锚定非依赖成球及划痕迁移均无变化；DepMap依赖评分亦显示PDAC细胞不依赖TP53。提示标准培养无法捕捉GOF。
营养-基质剥夺解锁突变p53促生长优势
当类器官被剥夺生长因子与Matrigel（2D+10%FBS），mM（含Trp53）比mP（野生型p53）呈现更快生长；敲低突变p53则显著抑制克隆形成。证明微环境压力是GOF开关。
突变p53驱动可逆性基底样转录重编程
RNA-seq显示压力条件下上皮-间质转化（EMT）、KRAS信号及炎症反应 hallmark 显著上调；整合人鼠亚型基因集后，发现突变p53依赖地诱导基底样标志（Aldh1a3、Cav1、Col7a1、Basp1），同时抑制经典型标志（Gata6、Hnf4a）。该亚型转化在恢复完全培养基后可完全回弹，提示非克隆选择性的动态可塑性。
基底样状态赋予化疗耐受
在压力条件下获得的基底样mM类器官对etoposide（1 μM）及gemcitabine（40 nM）的敏感性显著下降，而经典型对照仍保持药物响应。
临床队列验证：错义TP53突变富集基底样特征且预后差
对TCGA-PAAD（n=132）与QCMG-PAAD（n=70）分析显示，仅错义突变组ssGSEA基底样评分显著高于野生型或截短突变组；错义突变患者总生存期明显缩短，提示突变p53-基底样轴具有真实世界意义。
结论与讨论
该研究首次阐明突变p53在PDAC中并非“持续作恶”，而是受微环境压力调控的“可逆开关”。营养缺乏、基质脱离等应激通过促使突变p53与ETS1、YAP/TEAD等辅因子互作，重塑增强子 landscape，快速启动基底样转录程序，赋予细胞生存与耐药优势；当压力解除，癌细胞可“切回”经典型身份。这一发现不仅解决了“为何体外难见GOF”的长期困惑，也为干预提供新思路：在疾病早期或转移前阶段，针对突变p53的PROTAC、RNAi或纳米降解策略，有望阻断其应激响应性重编程，从而锁定癌细胞于对治疗敏感的经典状态。
