轴性脊柱关节炎骨组织病理新发现：骨细胞陷窝增大与骨基质吡啶啉含量升高揭示骨脆性机制

《Calcified Tissue International》：Increased Osteocyte Lacunae Size and Organic Matrix Pyridinoline Content in Transiliac Bone from Patients with Axial Spondyloarthritis (axSpA)

本研究针对轴性脊柱关节炎(axSpA)患者骨脆性增高的病理机制，通过分析21例男性患者髂骨活检样本，首次报道了骨细胞陷窝(OLS)面积增大（松质骨+14.4%，皮质骨+14.1%）和骨基质吡啶啉(Pyd)含量升高的特征性改变。研究人员采用定量背散射电子成像(qBEI)和拉曼显微光谱技术，发现伴有矿化缺陷亚组(GROUP-1)的骨基质矿化密度分布(BMDD)显著降低（CaMean降低5.1%），而无矿化缺陷亚组(GROUP-2)虽BMDD正常，但拉曼光谱显示其成熟骨区域矿物/基质比(MM)异常增高。这些发现揭示了axSpA患者骨质量异常的细胞和分子基础，为理解该疾病"骨量减少与新骨形成并存"的悖论提供了新视角。

　　

在慢性炎症性关节疾病中，轴性脊柱关节炎(axSpA)呈现出一个令人困惑的"骨病理悖论"：患者既表现出系统性骨量减少和骨质疏松，又伴随着异位新骨形成（如韧带骨赘和骨赘），最终可能导致脊柱强直。这种看似矛盾的现象背后，隐藏着复杂的骨代谢紊乱机制。尽管既往研究已明确axSpA患者骨折风险显著增高，但对其骨组织材料特性异常的认知仍十分有限。传统骨密度检测(BMD)仅能反映骨量变化，无法捕捉骨基质组成和微观结构的改变，而这些正是决定骨生物力学性能的关键因素。

为深入探索axSpA骨脆性的本质机制，由Barbara M. Misof和Natalia P. Machado共同领导的研究团队在《Calcified Tissue International》上发表了最新研究成果。他们对21例男性axSpA患者的髂骨活检样本进行了多层次的精细分析，特别关注了骨基质矿化特征、骨细胞形态学以及骨基质生化组成的改变。值得一提的是，该队列中5例患者经组织形态计量学证实存在矿化缺陷（骨缝厚度>12.5μm，矿化延迟时间>100天），被划分为GROUP-1亚组，其余16例无矿化缺陷者作为GROUP-2亚组，这种分层分析策略使得研究能够区分疾病本身与矿化异常对骨质量的独立影响。

研究人员主要运用了三种关键技术：定量背散射电子成像(qBEI)用于全面评估骨矿化密度分布(BMDD)和骨细胞陷窝形态特征；拉曼显微光谱则聚焦于骨基质的化学组成分析；所有样本均来自接受过四环素双标记的髂骨活检组织，确保了动态骨形成信息的可获得性。

骨矿化密度分布(BMDD)分析

通过qBEI技术对松质骨和皮质骨区域的系统评估发现：整个axSpA队列的松质骨平均钙含量(CaMean)较健康参照下降1.8%，而GROUP-1亚组的降低幅度达5.1%，且矿化异质性(CaWidth)显著增加。典型表现为骨包体积减小，骨水泥线矿化程度降低，以及骨细胞周围基质矿化不足。与之形成对比的是，GROUP-2亚组的BMDD参数与健康对照无统计学差异。这些数据表明，axSpA患者的骨矿化缺陷并非普遍存在，而是集中于特定亚群，且与组织学定义的矿化障碍高度一致。

骨细胞陷窝(OLS)特征

一个突破性发现是，无论是否伴有矿化缺陷，axSpA患者均表现出显著的骨细胞陷窝形态改变。整个队列的松质骨和皮质骨OLS面积分别增加14.4%和14.1%，OLS周长也相应增大。在GROUP-1亚组，这些改变与矿化缺陷区域相邻，提示骨细胞周围基质的矿化障碍可能导致陷窝形态扩大。然而，GROUP-2亚组在BMDD正常的情况下仍出现OLS增大，表明骨细胞自身功能异常可能是axSpA的独立病理特征。进一步分析显示，GROUP-2内接受非甾体抗炎药(NSAID)治疗者的OLS参数改变比接受免疫生物制剂治疗者更为显著，提示不同治疗策略可能对骨细胞形态产生差异化影响。

拉曼光谱材料特性

对骨基质生化组成的精细分析揭示了更深层次的异常：在间质骨区域，axSpA患者的吡啶啉(Pyd)含量显著高于健康对照，这种成熟酶交联的增加可能与骨脆性相关。同时，糖胺聚糖(GAG)含量降低，反映了基质成分的改变。特别值得注意的是，GROUP-2亚组的矿物/基质比(MM)在松质骨间质区域异常增高，这与该亚组正常的BMDD形成对比，表明拉曼光谱对早期骨基质改变具有更高敏感性。在活跃骨形成区域，GROUP-1亚组表现出更高的GAG含量，可能反映了矿化前沿基质组装的不同模式。

研究结论部分强调，axSpA患者的骨异常存在明显的异质性。伴有矿化缺陷的亚组(GROUP-1)表现出典型的骨基质矿化不足，而无矿化缺陷亚组(GROUP-2)虽矿化密度正常，但骨细胞形态和基质组成已发生显著改变。特别是骨细胞陷窝增大这一共同特征，提示骨细胞功能障碍可能是axSpA骨病理的核心环节。拉曼光谱发现的吡啶啉交联增加和GAG含量降低，为理解axSpA骨脆性提供了新的分子解释。

这些发现对临床实践具有重要启示：首先，axSpA患者的骨质量评估不应仅限于骨密度测量，而应整合更全面的骨质量指标；其次，不同治疗策略（如NSAID与免疫生物制剂）可能对骨细胞功能和骨基质产生差异化影响，这为个体化治疗提供了新思路；最后，骨细胞作为骨代谢调控的核心角色，其功能异常可能是连接炎症与骨代谢紊乱的关键桥梁，值得作为未来治疗干预的新靶点。

该研究首次系统描绘了axSpA患者骨组织在细胞和分子水平的多维度改变，为理解这一复杂疾病的骨病理机制提供了全新视角，也为改善患者骨健康结局奠定了重要科学基础。