基于深度学习和过程分析技术的集成控制策略，用于三重固定剂量组合片剂的制造

《Journal of Pharmaceutical Investigation》：Integrated control strategy based on deep learning and process analytical technology for the manufacture of a triple fixed-dose combination tablet

本研究通过整合过程分析技术（PAT）、质量源于设计（QbD）框架和深度学习模型，优化了含氢氯噻嗪、氨氯地平 Besylate 和缬沙坦的三合一固定剂量组合片（FDC）的制造工艺。采用Box-Behnken设计优化高剪切湿法制粒和滚筒压片工艺，通过Pearson相关性分析建立了中间质量属性与关键质量属性的联系，并基于人工神经网络开发了高精度的溶出度预测模型。通过PAT工具（3D成像系统、扭矩曲线、数字图像相关技术）实现实时过程监控，最终验证了优化后FDC片的生物等效性。

　　

摘要

目的

本研究旨在利用过程分析技术（Process Analytical Technology, PAT）和基于设计的质量控制（Quality by Design, QbD）框架，结合深度学习进行质量预测，以确保含有氯噻酮（Chlorthalidone）、氨氯地平贝沙酯（Amlodipine Besylate）和缬沙坦（Valsartan）的三重固定剂量组合（Fixed-Dose Combination, FDC）片剂的稳健生产。

方法

采用Box-Behnken设计方法优化了氯噻酮层的高剪切湿法制粒过程以及氨氯地平/缬沙坦层的辊压工艺。通过皮尔逊相关分析（Pearson Correlation Analysis）验证了中间质量属性（Intermediate Quality Attributes, QAs）与关键质量属性（Critical Quality Attributes, CQAs）之间的相关性。开发了一种基于人工神经网络（Artificial Neural Networks, ANNs）的深度学习模型，以高精度预测药物溶出曲线。过程中使用了PAT工具进行实时监测，包括3D成像系统、用于颗粒大小分布的扭矩分析以及用于测定颗粒机械性能的数字图像相关分析（Digital Image Correlation, DIC）。此外，还在健康志愿者中进行了药代动力学研究以评估生物等效性。

结果

优化后的设计参数范围确保了目标质量属性的实现。相关性分析表明，颗粒大小和重新压实的颗粒强度是影响药物溶出度、硬度及脆性的关键因素。基于ANN的溶出预测模型表现出良好的预测性能且误差较低。通过过程控制策略，可以利用PAT工具实现对生产过程的实时监控和调节。优化后的FDC片剂与参考产品具有生物等效性。

结论

本研究证明，将PAT、QbD和基于深度学习的预测技术相结合，能够在复杂的多药口服制剂生产过程中实现实时控制和质量保证，从而确保三重FDC片剂产品质量的一致性和临床等效性。