基于加速度计客观评估体力活动对阿尔茨海默病风险的保护作用：一项英国生物银行的前瞻性遗传交互研究

《Journal of Neurology》：Physical activity and Alzheimer’s disease risk across genetic susceptibility: a prospective UK Biobank study using accelerometer data

本研究针对阿尔茨海默病（AD）遗传易感性与体力活动（PA）的交互作用展开前瞻性队列分析，通过加速度计客观测量PA并结合多基因风险评分（PRS）及APOE ε4基因型，发现高强度PA可降低48%的AD风险（HR 0.517），且保护作用在所有遗传风险层级中均一致。研究首次证实即使低强度活动（阈值21.7 mg）亦具显著防护效果，为AD的普适性预防策略提供了循证依据。

　　

随着全球人口老龄化进程加速，阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）已成为导致老年人残疾和生活依赖的主要病因，给医疗系统带来沉重负担。尽管年龄与遗传因素（如APOE ε4等位基因）被确认为AD的重要风险因素，但近年来研究发现，生活方式干预尤其是体力活动（Physical Activity, PA）可能对延缓疾病发生具有关键作用。然而，既往研究多依赖主观问卷评估PA，且对遗传风险与PA的交互作用尚未得出一致结论。为此，研究团队利用英国生物银行（UK Biobank）的大规模人群数据，首次结合手腕加速度计客观监测PA与多基因风险评分（Polygenic Risk Score, PRS），深入探讨了PA对AD风险的防护作用是否受遗传背景影响。

本研究采用前瞻性队列设计，纳入93,578名40-70岁参与者，通过triaxial加速度计（Axivity AX3）连续记录每日活动强度（单位：milligravity, mg），并以中位数（27.05 mg）为界将PA分为高/低两组。遗传风险通过PRS（包含APOE区域变异）和APOE ε4携带状态分层。AD病例依据医院记录、死亡登记及基线自报数据综合判定，排除基线4年内确诊者以规避反向因果偏倚。统计方法包括Cox比例风险模型、限制性立方样条（Restricted Cubic Spline, RCS）及相加交互作用指标（RERI/AP/SI）计算，并校正人口学、生活方式及共病等混杂因素。

基线特征

高PA组参与者更年轻、女性占比高、教育水平较高，且肥胖、高血压、糖尿病患病率较低；低PA组则吸烟率高、心血管代谢疾病负担更重。PRS分层显示，高PRS组APOE ε4携带率（44.3% vs. 4.2%）和AD发病率（0.7% vs. 0.2%）显著升高，但PA水平在遗传层间无显著差异。

PA与遗传风险的主效应

完全校正模型表明，高PA使AD风险降低48%（HR 0.517, 95%CI 0.300–0.891），每增加1个标准差（SD）PA风险下降29%（HR 0.823）。相反，高PRS风险增至2.4倍（HR 2.423, 95%CI 1.757–3.343）。剂量反应曲线显示，PA强度升至20–25 mg时风险锐减，此后进入平台期。通过最大选择秩统计量确定的PA最佳阈值为21.69 mg，相当于低强度日常活动水平。

基因-环境交互分析

联合暴露分析中，高PRS合并低PA者AD风险最高（HR 4.852），但交互作用指标均无统计学意义（非携带者RERI=-0.566, 95%CI -4.574–3.441；ε4携带者RERI=-0.493）。PRS五分位分析进一步显示，即使最高遗传风险人群（第五分位）仍可从高PA中获益（HR 7.638 vs. 9.822）。敏感性分析中，自我报告PA（IPAQ问卷）的结果模糊性凸显了客观测量的必要性。

结论与意义

本研究首次通过大规模客观数据证实，PA对AD的保护作用独立于遗传风险，且低强度活动即可产生显著效益。其意义在于：

1. 1.
   公共健康策略普适性：无论个体遗传背景如何，增加日常活动（如步行、家务）均可作为AD一级预防的有效手段；
2. 2.
   方法学创新：加速度计克服了问卷回忆偏倚，PRS整合多基因效应提升了风险分层精度；
3. 3.
   临床指导价值：针对高遗传风险人群，虽绝对风险残留，但PA仍可延缓发病，支持个性化干预与认知储备构建。
   未来需拓展至多族群队列，并结合神经影像与分子标志物深入解析PA作用的生物学通路。