静脉注射3000毫克索托维单抗的安全性、耐受性及药代动力学：I期临床试验结果揭示高剂量快速输注单抗新前景

《Drugs in R&D》：Safety, Tolerability and Pharmacokinetics of a High-Dose, Rapid-Infusion Monoclonal Antibody: Phase I Results for Intravenous Sotrovimab 3000 mg

为解决SARS-CoV-2变异株导致索托维单抗体外中和活性降低的问题，研究人员开展了一项评估静脉注射3000毫克索托维单抗安全性、耐受性和药代动力学的I期开放标签研究。结果显示该剂量在健康志愿者中耐受性良好，不良事件发生率低，药代动力学参数符合线性剂量比例预期，为高剂量单抗临床应用提供了重要依据。

　　

随着新冠病毒变异株的不断涌现，部分单克隆抗体的治疗效果面临挑战。索托维单抗作为一种双作用、Fc区经过工程化改造的人免疫球蛋白G单克隆抗体，虽然对野生型SARS-CoV-2、所有前奥密克戎变异株以及部分奥密克戎变异株表现出强效中和活性，但随着病毒变异，其中和活性出现下降趋势。这一变化促使研究人员探索更高剂量的治疗方案，以期在变异株流行背景下维持临床疗效。

为了解决这一问题，研究团队在COSMIC研究的C部分开展了一项I期临床试验，评估3000毫克索托维单抗静脉输注的安全性和药代动力学特征。该剂量是索托维单抗研发项目中迄今评估的最高剂量，且采用50毫克/分钟的输注速率，这也是该项目中最快的输注速度，为单克隆抗体的安全性和耐受性评估提供了重要信息，特别是在输注相关反应方面。

研究采用开放标签、单臂设计，在98名健康志愿者中进行了评估。参与者接受单次3000毫克索托维单抗静脉输注，输注时间为60分钟，随后进行长达35周的随访。主要终点是评估截至第29天的安全性和耐受性，次要终点包括表征至第24天的药代动力学特征，以及截至第35周的安全性和耐受性。

研究团队采用了几项关键技术方法：通过临床观察和实验室检查评估安全性终点；使用经过验证的电化学发光法测定血清索托维单抗浓度；采用标准非房室模型分析计算药代动力学参数；利用免疫原性评估检测抗药抗体的产生。

安全性结果显示，3000毫克剂量总体上耐受性良好。截至第35周，37%的参与者报告了不良事件，其中仅5例被认为与治疗相关。最常见的不良事件是感染（13%），以上呼吸道感染（9%）为主。报告了两例特别关注的不良事件，均为1级严重程度。未出现严重不良事件、死亡或导致停药的不良事件。

药代动力学结果显示，几何平均最大观察浓度为1130微克/毫升（%CV_b=21.6），从第1天到第29天的曲线下面积为12314天微克/毫升（%CV_b=21.3），外推至无限时间的曲线下面积为37017天微克/毫升（%CV_b=31.0）。这些参数与基于群体药代动力学模型、假设线性剂量比例药代动力学的预期一致。

在免疫原性方面，仅有两例参与者检测出抗药抗体阳性。一例在第140天出现阳性（滴度40），但在第168天的后续评估中转为阴性；另一例基线阳性者在所有治疗后评估中均为阴性。两组参与者中和抗体检测均为阴性，表明免疫原性风险较低。

临床实验室参数和生命体征监测显示，大多数参与者（88%）的实验室参数无变化或仅有轻度/中度变化。尽管出现了一些孤立的4级低血糖事件，但研究者认为这些是实验室误差所致，且与索托维单抗无关。肝功能指标方面，四例参与者出现2级总胆红素升高，一例出现2级丙氨酸氨基转移酶升高，但无人符合海氏定律的严重肝脏事件标准。

特别值得关注的是输注相关反应的表现。两例输注相关反应（呼吸困难和荨麻疹）在给药后24小时内发生，均为轻度并在当天缓解。其中荨麻疹事件也被记录为超敏反应。这些轻微反应表明，即使采用最快的输注速率，高剂量索托维单抗仍具有可接受的耐受性。

与早期研究比较，3000毫克剂量的安全性与COMET-TAIL子研究中2000毫克剂量的结果一致，均未出现新的安全性信号。这一连续性为索托维单抗剂量递增策略提供了支持，表明在500毫克至3000毫克剂量范围内，药物的安全性和耐受性特征保持稳定。

研究也存在一些局限性。计划样本量为200例，但因SARS-CoV-2变异株演变等战略原因，最终入组100例。虽然样本量减少，但98例的最终规模仍能为高剂量索托维单抗的安全性和耐受性提供充足信息。此外，作为I期试验，研究采用开放标签设计且未设置安慰剂对照组，这在一定程度上限制了结果的解释。

该研究的意义不仅在于验证了高剂量索托维单抗的安全性，更为单克隆抗体药物开发提供了重要参考。在疫情不断发展变化的背景下，能够快速评估更高剂量和更快输注速率的能力，对于应对病毒变异具有重要价值。研究结果表明，单克隆抗体疗法可能具有比当前应用更宽的剂量范围和更快的给药速度，这为未来抗体药物开发策略提供了新思路。

值得注意的是，尽管索托维单抗对某些新变异株的体外中和活性有所降低，但研究中未出现疑似、可能或确诊的COVID-19病例，这一现象值得进一步探讨。可能的原因包括抗体在体内的实际保护效果优于体外预测，或健康志愿者群体的暴露风险较低。

综上所述，这项I期研究证实了3000毫克索托维单抗静脉输注在健康志愿者中的良好耐受性特征。不良事件和特别关注不良事件发生率低，无严重不良事件或导致停药的不良事件。药代动力学结果符合基于线性剂量比例药代动力学的预期。这些数据为高剂量索托维单抗在COVID-19治疗中的进一步临床评估奠定了基础，也为应对不断演变的病毒变异挑战提供了新的策略选择。