Mavacamten治疗梗阻性肥厚型心肌病：从病理生理机制到真实世界证据的范式转变

《Current Cardiology Reports》：Mavacamten in the Treatment of Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy: from Pathophysiology To Real World Data

本刊编辑推荐：为解决梗阻性肥厚型心肌病（oHCM）传统疗法无法靶向疾病分子核心的难题，研究人员系统回顾了心肌肌球蛋白抑制剂Mavacamten从机制到临床的应用。研究证实Mavacamten能显著降低LVOT梯度、改善NYHA心功能分级及生活质量，并诱导心脏逆向重构，标志着oHCM治疗进入靶向时代。

　　

肥厚型心肌病（HCM）是一种常见的遗传性心肌病，其中梗阻性肥厚型心肌病（oHCM）因左心室流出道（LVOT）梗阻导致患者出现严重症状。传统治疗依赖β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂等非特异性负性肌力药物，或采用室间隔减容术（SRT）等有创方式，但这些方法均未针对疾病的分子起源——即sarcomere（肌节）蛋白基因突变导致的β-心脏肌球蛋白过度活化。这种分子层面的异常使得肌球蛋白头部的超松弛状态（SRX，一种高度自抑制的构象）向无序松弛状态（DRX）失衡，导致心肌细胞过度收缩、能量消耗增加，最终引发心肌肥厚、舒张功能障碍和LVOT梗阻。因此，开发能够直接靶向肌球蛋白功能、纠正其分子异常的新型疗法，成为oHCM治疗领域的迫切需求。

在此背景下，心肌肌球蛋白抑制剂（CMIs）应运而生。Mavacamten作为首个口服、选择性、可逆的CMI，通过稳定肌球蛋白的SRX状态，减少可用于肌动蛋白结合的肌球蛋白头部数量，从而降低心肌收缩力。为全面评估Mavacamten在oHCM管理中的价值，研究人员在《Current Cardiology Reports》上发表了这篇综述，系统梳理了从药物作用机制、关键临床试验证据到真实世界应用的数据。

研究人员主要通过系统回顾和整合已发表的随机对照试验（如PIONEER-HCM, EXPLORER-HCM, VALOR-HCM, MAVA-LTE）、其亚组分析、以及近期涌现的真实世界研究数据，对Mavacamten的疗效、安全性、剂量滴定、特殊人群应用及药物经济学进行了全面评估。分析涵盖了来自国际多中心临床试验和多个国家单中心或多中心真实世界队列的患者数据。

Mavacamten的作用机制

Mavacamten通过变构抑制β-心脏肌球蛋白的腺苷三磷酸酶（ATPase）活性发挥作用。它通过稳定肌球蛋白的SRX状态，将病理性的DRX/SRX平衡恢复正常，从而减少肌动蛋白-肌球蛋白横桥循环，降低最大收缩力和钙敏感性，但不影响Frank-Starling机制。临床前研究表明，在心肌肥厚发生前早期给予Mavacamten，可预防小鼠模型中心肌肥厚、细胞排列紊乱和间质纤维化的发生，提示其潜在的疾病修饰作用。

临床试验证据

关键III期临床试验EXPLORER-HCM（N=251）显示，与安慰剂相比，Mavacamten治疗30周后，显著提高了复合主要终点（峰值摄氧量pVO₂改善≥1.5 mL/kg/min且NYHA心功能分级改善≥1级，或pVO₂改善≥3.0 mL/kg/min且NYHA分级未恶化）的达标率（37% vs 17%）。同时，Mavacamten显著降低了静息和运动后LVOT梯度（平均降低36 mmHg）、改善了堪萨斯城心肌病问卷（KCCQ）评分、降低了N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）和高敏肌钙蛋白I水平。完全临床缓解（NYHA I级且运动后梯度<30 mmHg）的患者比例在Mavacamten组达到27.4%，而安慰剂组仅为0.8%。左心室射血分数（LVEF）出现轻度可逆性下降（平均-4%），LVEF<50%的发生率为5.7%。

VALOR-HCM试验（N=112）针对有SRT指征的严重症状患者，结果显示，Mavacamten治疗16周后，仅17.9%的患者仍需或仍符合SRT指征，远低于安慰剂组的76.8%。长期扩展研究证实了其疗效的持久性。

在非梗阻性HCM（noHCM）患者中进行的ODYSSEY-HCM试验未达到改善运动能力和健康状态的主要终点，提示CMIs在noHCM中的疗效可能有限。

亚组分析和专项结局

亚组分析表明，Mavacamten的疗效在不同年龄、性别、是否合并高血压或疾病病程的患者中基本一致。女性患者尽管基线症状更重，但治疗获益与男性相似，且在健康状态评分和NT-proBNP降低方面改善更显著。遗传状态对疗效的影响尚需更深入分析。

心电图（ECG）分析发现，Mavacamten治疗可伴随HCM特征性ECG表现（如左室肥厚、T波倒置）的减轻或正常化，人工智能ECG分析也显示HCM诊断评分下降，提示电学重构。MAVA-LTE研究还发现Mavacamten可减少机械弥散和QT弥散，这些是HCM患者心律失常风险的标志物。真实世界中，新发或进展性心房颤动（AF）的发生率约为11%，但多数可通过药物或消融控制，很少需要永久停用Mavacamten。

心脏影像学证实了Mavacamten诱导的心脏逆向重构。EXPLORER-HCM的心脏磁共振（CMR）亚组研究显示，治疗30周后左心室质量指数、最大室壁厚度和左心房容积指数（LAVI）均显著降低，而左心室整体纵向应变（GLS）保持稳定或改善，舒张功能参数（如E/e'）也得到改善。

真实世界证据

真实世界研究证实了Mavacamten在更广泛、更复杂的oHCM人群中的有效性和安全性。患者通常年龄更大、合并症更多。研究表明，Mavacamten能显著降低静息和Valsalva动作下的LVOT梯度（降低幅度28-80 mmHg），46%-74%的患者NYHA心功能分级改善≥1级，NT-proBNP水平下降。最常见的维持剂量为10 mg和5 mg。安全性方面，症状性LVEF下降的发生率低（约2.8%），且通常可通过暂时停药或剂量调整逆转。药物相互作用和CYP2C19代谢表型（特别是弱代谢者）需要关注。药物经济学分析表明，Mavacamten在部分医疗体系下可能具有成本效益。

结论与展望

Mavacamten代表了oHCM治疗的范式转变，通过靶向疾病的分子核心，有效缓解LVOT梗阻、改善症状和生活质量，并诱导心脏逆向重构。大量真实世界证据支持其在临床实践中的有效性和安全性。未来研究将聚焦于其在非梗阻性HCM、儿童患者、早期疾病干预以及与其他疗法（如β受体阻滞剂）的比较和联合策略中的角色，以期进一步优化oHCM的全程管理。