阴道雌二醇治疗安全性新证：卒中后女性复发风险未增加

《Journal für Gyn?kologische Endokrinologie/Schweiz》：Vaginale ?strogentherapie wohl auch nach Schlaganfall sicher

针对既往缺血性卒中女性患者使用阴道雌激素是否增加复发风险这一临床难题，丹麦研究团队开展了一项全国性巢式病例对照研究。结果表明，阴道雌二醇(E2)治疗（包括高剂量≥50μg/周）与缺血性卒中复发风险无显著关联，为解决该治疗禁忌争议提供了重要循证依据。

　　

对于众多经历更年期的女性而言，泌尿生殖综合征（Genitourinary Syndrome of Menopause, GSM）带来的困扰严重影响生活质量。局部阴道雌激素治疗是缓解这些症状的有效方法。然而，对于其中一部分特殊人群——那些曾经经历过缺血性卒中的女性来说，使用这种疗法却长期笼罩在安全性的阴云之下。众所周知，系统性激素治疗（Hormone Therapy, HT）会增加首次缺血性卒中的风险，因此对于有卒中病史的患者属于禁忌。尽管阴道给药的雌激素主要起局部作用，但仍会有少量被吸收进入全身血液循环，导致血液中的雌二醇（Estradiol, E2）水平轻微升高。这就引出了一个悬而未决的临床难题：对于已经闯过“鬼门关”的卒中幸存者，这微小的激素波动，是否会成为再次引爆卒中风险的导火索？正是为了解开这个关乎治疗安全性与患者生活质量的关键结，一项来自丹麦的大规模研究应运而生。

为了回答这一问题，由哥本哈根大学医院的Kimia Ghias Haddadan领导的研究团队进行了一项全国性巢式病例对照研究，该研究结果发表在《Journal für Gyn?kologische Endokrinologie/Schweiz》上，为临床实践提供了重要的新证据。

本研究主要基于丹麦全国范围的注册登记数据，这是一项观察性研究。研究人员识别了在2008年至2017年间、年龄在45岁及以上、首次发生缺血性卒中且此前未使用过阴道雌激素制剂的大型女性队列（超过56,000人）。通过对该队列进行随访，确定了其中经历第二次缺血性卒中的患者（共3,353例）作为病例组。随后，为每一位复发卒中病例，从同一队列中未复发的患者里匹配了一位年龄相仿的女性作为对照。研究核心在于比较病例组和对照组在首次卒中后，使用阴道雌二醇（丹麦最常用的剂型为阴道片）的情况，并分析了不同用药时机（当前使用、近期使用、过去使用）和不同剂量（特别是高剂量，定义为≥50μg/周）与卒中复发风险之间的关联，同时针对其他已知的卒中风险因素进行了统计学调整。

Kein Zusammenhang zwischen vaginalem Estradiol und Schlaganfallrezidiven（阴道雌二醇与卒中复发无关联）

分析结果显示，与对照组相比，发生第二次卒中的女性患者，在首次卒中后接受阴道雌二醇片处方的比例反而更低。无论研究人员将观察焦点放在第二次卒中发生时的当前治疗、近期治疗还是更早之前的治疗上，这种负相关趋势或缺乏关联的情况均持续存在。在经过对其他卒中风险因素的统计学调整后，分析结果明确显示，在任何观察时间段内，阴道雌二醇治疗与卒中复发的风险增加之间均未发现存在统计学意义的关联。

Ebenso wenig zeigte sich eine Beziehung zur Dosierung der ?strogentherapie（雌激素治疗剂量亦无关联）

研究进一步将剂量因素纳入考量。即使是当前正在使用高剂量阴道雌二醇（≥50μg/周）的患者，其发生卒中复发的风险也未出现显著升高。这表明，不仅用药行为本身，连药物的强度似乎也未对复发风险产生可观测到的影响。

Healthy-User-Bias m?glich（可能存在健康使用者偏倚）

基于上述发现，研究团队得出结论：“根据我们的结果，阴道雌二醇片不太可能增加有卒中史女性发生再次缺血性卒中的风险。”然而，作者们也坦诚地指出了研究的局限性。作为一项观察性研究，无法完全排除未被测量的混杂因素所导致的偏倚。他们特别提出了“健康使用者偏倚”（Healthy-User Bias）的可能性。即，那些被处方并坚持使用阴道雌激素的女性，可能本身具有更强的健康意识，整体健康状况也可能更好，这些因素本身就可能与较低的卒中复发风险相关，从而可能使得研究结果低估了真实的潜在风险或呈现出保护性的假象。

该研究的结论为临床医生和既往有缺血性卒中史的更年期女性带来了重要的 reassurance（安心）。它提供了强有力的证据表明，用于缓解困扰人的泌尿生殖综合征的局部阴道雌二醇治疗，即使在高剂量下，似乎也与缺血性卒中复发风险的增加无关。这有助于消除不必要的治疗禁忌恐惧，使患者能够在充分知情的情况下，与医生共同决策，选择能显著改善生活质量且安全性得到验证的治疗方案。当然，如同所有观察性研究一样，最终的确定性结论仍有待设计更加严谨的前瞻性随机对照试验来进一步证实。但毫无疑问，这项基于大规模真实世界数据的研究，极大地推动了我们对这一特定领域药物安全性的认知，具有重要的临床指导意义。