童年期虐待与物质使用障碍对压力生物标志物的个体及叠加效应：内源性大麻素与犬尿氨酸通路的交互作用

《Psychopharmacology》：Individual and additive effects of childhood maltreatment and substance use disorder histories on baseline and stress-induced changes in peripheral stress biomarkers

本研究针对童年期虐待(CM)与物质使用障碍(SUD)的共病机制，探索了内源性大麻素(eCB)系统与犬尿氨酸(KYN)通路在应激反应中的交互作用。通过前瞻性CM诊断和急性应激实验(MAST)，研究发现CM暴露与基线/应激诱导的促炎状态(CRP、IL-6)显著相关，而2-AG水平在无CM的SUD个体中显著降低，提示2-AG可能成为SUD病理的特异性生物标志物。该研究为CM相关SUD的精准干预提供了新靶点。

　　

当我们谈论童年创伤对人生的影响时，科学界正在从分子层面寻找答案。童年期虐待(CM)作为严重的心理社会应激源，会显著增加个体后期罹患物质使用障碍(SUD)的风险，但这种风险背后的生物学机制却始终蒙着一层迷雾。近年来，内源性大麻素(eCB)系统和犬尿氨酸(KYN)通路作为应激反应的关键调节器，逐渐成为研究焦点。前者如同大脑内部的“镇定系统”，参与情绪、炎症和应激调节；后者则是色氨酸代谢的主要途径，其代谢平衡直接影响神经保护与神经毒性作用的较量。尽管两者在应激相关精神病理学中均扮演重要角色，但它们在CM和SUD共病群体中的相互作用却鲜有探讨。

发表在《Psychopharmacology》的这项研究，正是为了解开这一谜团。研究人员设计了一项精巧的实验，通过前瞻性确认的CM暴露史和SUD诊断，将101名参与者分为四组：CM+SUD组、仅CM组、仅SUD组和健康对照组。所有参与者接受了马斯特里赫特急性应激测试(MAST)——一种结合冷加压试验和心算任务的实验室应激范式，并在应激任务前后五个时间点采集血液样本。这些样本用于检测基线水平和应激诱导变化的一系列生物标志物：包括eCBs（AEA、2-AG、OEA、PEA）、KYN通路代谢物（色氨酸(Trp)、犬尿氨酸(KYN)、犬尿喹啉酸(KYNA)、3-羟基犬尿氨酸(3-HK)、喹啉酸(QUIN)、吡啶甲酸(PIC)、烟酰胺）、炎症标志物（CRP、IL-6、IL-10、TNF）以及皮质醇(CORT)。

关键技术方法包括：使用液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)分析eCBs和N-酰基乙醇胺；采用超高效液相色谱-串联质谱技术定量KYN通路代谢物；通过MSD多斑点检测系统分析炎症细胞因子(IL-6, IL-10, TNF)；利用酶免疫分析法检测皮质醇；并运用因子分析降维处理多维度生物标志物数据。

因子分析结果

因子分析将34个生物标志物变量降维为9个主要因子，累计解释78.3%的总方差。其中，KYN代谢物贡献了最大方差：

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  因子1（17.9%方差）主要由基线和应激诱导的KYN、QUIN、3-HK及基线CRP构成，代表神经毒性KYN代谢通路。
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  因子3（11.8%方差）包含Trp、PIC、KYNA、3-HK和CRP，反映神经保护性代谢通路。
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  eCBs则分布于因子2（AEA、OEA、PEA，14.8%方差）和因子9（2-AG，3.4%方差）。
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  炎症标志物中，因子5由CRP和IL-6组成，代表促炎状态；而皮质醇单独构成因子4。

群体差异分析结果

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  CM对促炎状态的影响：研究发现CM状态对因子5（CRP和IL-6）存在主效应（F(1,103)=4.691, p=0.033）。

  

  表明CM暴露与基线及应激状态下更高的促炎水平显著相关。
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  CM与SUD对2-AG的交互作用：CM与SUD状态对因子9（2-AG）存在显著交互作用（F(1,103)=4.427, p=0.038）。

  

  事后检验显示，在无CM暴露的个体中，SUD+组因子9水平显著高于SUD-组（p=0.042），即SUD病理与2-AG水平降低相关；而在CM+个体中，未观察到SUD的显著效应。

讨论与结论

本研究通过多系统生物标志物分析，揭示了CM与SUD病史对应激生物学特征的独特及叠加效应。主要结论包括：

1. 1.
   CM驱动持续性炎症：独立于SUD，CM暴露与基线及应激状态下更强的促炎状态（CRP、IL-6）相关，这支持了早期不良经历导致免疫系统持久性失调的理论。
2. 2.
   2-AG作为SUD的潜在特异性标志物：在无CM背景的个体中，SUD与2-AG水平降低显著相关，提示2-AG信号可能特异性地参与SUD的病理生理过程。这可能意味着针对2-AG系统的干预措施（如调节其合成或降解酶）对此类SUD患者具有治疗潜力。
3. 3.
   KYN通路未显示群体特异性差异：与预期相反，CM或SUD状态并未显著影响KYN通路代谢物对急性应激的反应。这可能提示KYN通路更广泛地参与应激反应，而非特异地与CM或SUD的病因关联，或者其变化在更慢性的时间尺度上显现。
4. 4.
   系统间交叉对话的复杂性：因子分析揭示了eCBs、KYN代谢物和炎症标志物之间存在内在关联（如神经毒性KYN代谢物与CRP同属因子1），但CM和SUD对这些复杂网络的影响表现出一定的分离性。

这项研究的深远意义在于，它首次在人类模型中综合探讨了CM和SUD如何共同塑造eCB系统、KYN通路和炎症系统的应激反应模式。它强调了基于早期经历（CM）进行SUD亚型分层的必要性，并为开发针对特定生物标志物（如2-AG）的个性化干预策略提供了理论依据。未来研究需要更大样本和纵向设计来验证这些发现，并深入探索这些分子变化如何转化为临床症状和治疗反应。